1例华法林与胺碘酮联用引起INR异常的病例分析

尚丽筠

摘 要 目的：探讨临床药师在华法林抗凝治疗中联用胺碘酮引起国际标准化值（INR）异常升高的处理方法及药学监护。方法：通过药学查房，对照华法林与其他药物相互作用的情况，并采取相应的措施。结果：华法林与胺碘酮联用导致INR异常升高，两药联用可增强华法林的抗凝作用，增加出血风险，通过停用华法林5 d，INR恢复到目标值范围，继续给予华法林抗凝治疗，患者情况稳定，顺利出院。结论：临床药师在治疗团队中可发挥专业特长，协助医生制定诊疗方案，促进临床用药的安全性和合理性。

关键词 华法林 胺碘酮 药物相互作用

中图分类号：R972.2； R969.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）11-0083-03

A case analysis of abnormal INR caused by warfarin combined with amiodarone

SHANG Liyun（Department of Pharmacy， East Nanjing Road Community Health Service Center of Huangpu District， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in analyzing and dealing with abnormal INR value fluctuations caused by the drug interaction of warfarin and amiodarone in patient with a post heart valve replacement. Methods： The corresponding measures were taken by detailed pharmacy rounds based on the interaction of warfarin with other drugs. Results： The combination of warfarin and amiodarone resulted in an abnormal increase in INR and the increase of the anticoagulant effect of warfarin and the risk of bleeding. The INR returned to the target range by discontinuing warfarin for 5 days， and the patient was in stable condition and discharged smoothly when the anticoagulant therapy with warfarin was continued. Conclusion： Clinical pharmacists can use their professional expertise in the treatment team to assist doctors in formulating diagnosis and treatment plans and promote the safety and rationality of clinical medication.

KEy WORDS warfarin； amiodarone； drug interaction

心臟瓣膜病是常见的心脏病之一。在发生病变时，一方面心脏负担增加，心脏扩大，心脏功能受损；另一方面，心脏的血流减少，身体的血液供给不足。临床症状为心律失常、心力衰竭或发生血栓栓塞事件，表现为心悸、呼吸急促、呼吸困难、下肢浮肿、尿少等，活动耐力也明显降低。而房颤是最常见的持续性心律不齐，其最严重的并发症是引起血栓栓塞、心动过速性心肌病，患者接受有效的、规范的抗凝治疗，是预防心脏血栓形成和脑卒中最有效的治疗手段。循证医学研究结果表明，华法林以其价格低廉与使用方便等临床优势成为抗凝治疗的首选[1]，而胺碘酮作为一种高效、安全的抗心律失常药物，广泛应用于控制心室率的临床治疗中。

1 病史摘要

患者，女，86岁，身高150 cm，体重50 kg。因“胸闷气促3年再发加重4 d”于2019年9月9日收治入院。

现病史为：患者3年前肺部感染后出现胸闷、心悸不适，伴活动后气促，伴咳嗽，于我院住院治疗，给予胺碘酮控制心率，酒石酸美托洛尔控制心室率，托拉塞米、螺内酯利尿减轻心脏负荷，达比加群酯抗凝预防栓塞，厄贝沙坦氢氯噻嗪片控制血压，头孢他啶控制感染及对症支持治疗，心超指示二尖瓣反流（中-重度）EF0.63，考虑瓣膜性心脏病、持续性房颤心衰，经治疗患者病情稳定后出院，长期门诊随访。4 d前患者在无明显诱因下出现肢体乏力，伴活动后气喘，逐渐加重，后静息状态下亦感气喘，夜间不能平卧，偶有咳嗽咳痰，无发烧。来我院急诊就诊，炎症指标：白介素-6 25 pg/ml，降钙素原<0.020 ng/ml，N端脑钠肽前体11 689 pg/ml。胸部CT提示双下肺炎症（部分偏陈旧），心包及双侧胸腔少量积液。急诊予抗炎、利尿对症治疗症状有所改善，为进一步治疗收住心血管内科。

既往史：高血压病史20余年，最高血压（BP）200/100 mmHg，平时一直按时口服厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗，对于血压控制尚可。有2型糖尿病病史数年，饮食控制。2月前因肺部感染、心衰就诊时查肌酐110 mmol/L，考虑慢性肾功能衰竭，因肾功能不全停用达比加群酯改用华法林。否认冠心病史、胆囊炎史、胆结石史、慢性支气管炎史、传染病史、药物过敏史、食物过敏史、手术外伤史、输血史。

入院检查：体温36.8 ℃，心率80次/min，血压130/80 mmHg，神清，呼吸尚平稳，口唇无发绀，双侧颈静脉无明显扩张。心界向左下扩大，未及震颤，未及抬举性搏动，未及心包摩擦感，心率绝对不齐，第一心音强弱不等，主动脉瓣区及2级舒张期杂音（DM）。腹部饱满、松紧度适中、无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。主动脉壁及冠脉壁钙化。双肾小结石，双肾小囊肿。凝血功能显示：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）30.0 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）2.59，活化部分凝血活酶时间（APTT）42.4 s，纤维蛋白原2.69 g/L，凝血酶时间19.4 s，D-二聚体（D-D）0.14 mg/L。肝、肾功能及血常规未见异常。

入院诊断：①老年性心脏瓣膜病，持续性心房颤动，心力衰竭；②高血压病3级；③2型糖尿病；④慢性肾功能不全，CKD 3期。

2 治疗过程

患者入院后给予呋塞米片40 mg/次，1次/d和螺内酯片20 mg/次，1次/d利尿减轻心脏负担；给予氯沙坦钾片50 mg/次，1次/d和氨氯地平片5 mg/次，1次/d降压；给予胺碘酮片200 mg/次，1次/d控制心率；给予美托洛尔缓释片23.75 mg/次，1次/d抑制交感神经兴奋；给予华法林片3 mg/次，1次/d抗凝；给予阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/d降低胆固醇及稳定斑块。2019年9月10日患者在服用华法林片4 d后查凝血功能，凝血酶原时间49.4 s，INR 4.40，均高于正常值，雙下肢出现出血斑点，遂停用华法林片，其后患者INR值与凝血酶原时间变化见表1。

停药后第五天（9月18日）患者INR值降至2.58，凝血酶原时间降至29.8 s，遂以1.5 mg/次，1次/d的剂量再次加用华法林，随访INR值情况。第八天（9月21日）复查INR值为2.24，凝血酶原时间为26.1 s。此后，患者的INR值一直保持在目标范围内，9月24日病情稳定，予以出院。

3 病例分析与药学监护

3.1 INR异常升高的原因

华法林是一种双香豆素衍生物，仅在体内具有抗凝血作用，可抵抗维生素K及2， 3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化，并在肝脏中抑制维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成，对血液中已存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无抵抗作用，只能在体内既有的活性凝血因子消耗后，才能起到抗凝作用[2]。

华法林的个体差异明显，易受到多种因素的影响，如遗传、药品、饮食、环境、身体状况、基础疾病等[3]。华法林在体内代谢是肝脏经CYP450广泛代谢，包括2C9、2C19、2C8、1A2、3A4等，生成无活性代谢物，经羟基化代谢酶还原为华法令醇。口服给药后，华法林通常可以通过胃肠道快速、完全地吸收，分布容积仅为0.14 L/kg，血浆蛋白结合率（BRPP）高达98%～99%。但在临床上发挥抗凝作用较慢，通常在口服给药后8～12 h才能起效，且抗凝作用的峰值可在给药后2～3 d达到，停药后5 d还有持续作用。代谢物经肾脏排泄，相当于给药剂量的92%，过量易致出血，所以华法林的剂量必须根据INR进行调整。早期可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、伤口出血经久不愈，任何部位都可能出现出血。其他罕见的不良反应还包括过敏、全身胆固醇微栓子、足底紫斑综合征、肝炎、肝损伤、血管炎、水肿等[4]。

3.2 华法林与胺碘酮的相互作用

胺碘酮是一种心脏离子多通道阻滞剂，是属于第Ⅲ类药物，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。是α及β受体的非竞争性抑制剂，并能扩张冠状动脉，加强心脏供血量，降低心肌耗氧量，扩张外周动脉，降低外周阻力。主要的电生理效应是降低窦房结自律性，引起心动过缓。减慢窦房结、心房以及房室交界的传导性，减慢心房肌和心室肌的动作电位持续时间和有效不应期，并减慢房室旁路的传导并延长其不应期[5]。胺碘酮的生物利用度50%，食物可影响胺碘酮吸收，使达峰时间延迟，但AUC及Cmax均明显增加，达3倍以上。蛋白结合率96%，表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）60 L/kg，经肝脏广泛代谢，经CYP3A介导N位去基化，其产物是CYP3A4、1A2、2C9、2D6等抑制剂。主要经胆汁排泄，1%经肾脏排泄。可影响甲状腺素代谢，引起继发性药源性甲亢。

肝脏中的CYP2C9是华法林在体内代谢的主要肝药酶，而胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮可抑制CYP2C9的活性，从而影响华法林在体内的代谢过程，导致华法林的抗凝作用随血液中药物浓度增加而增强[6]。在两者联用3～4周内，凝血酶原时间即可翻倍，INR值可>5。因此，综合分析下我们考虑是胺碘酮增强华法林的抗凝强度，导致INR值与凝血酶原时间持续升高，导致出血事件的发生。

3.3 华法林与胺碘酮的合用

通常胺碘酮和华法林在治疗心房颤动时被联合使用。两者合用会延长凝血酶原时间，增加出血风险，但这两种药物合用不属禁忌，两者合用时抗凝作用强度随着剂量成正比，应将华法林剂量降低1/2～1/3。并且两者合用1周内就可发生华法林代谢降低，且因胺碘酮半衰期长，停用胺碘酮1～3周后，仍可存有两者相互作用，故需长期密切监测患者的凝血功能。

4 结语

通过本例患者住院期间的整个治疗过程的分析，我们可以了解到在口服华法林作为抗凝血药治疗时，应充分考虑其他药物对华法林抗凝血作用的影响，当华法林必须联合使用对其有明显影响的药物时，药师应结合监测的INR值适当调整口服华法林剂量，重点制定对此类患者合适的用药监护计划，做到个体化给药，减少患者由于过度抗凝或抗凝强度不够而导致出血或血栓形成。

参考文献

[1] 牟宁波. 华法林抗凝血作用的影响因素分析[J]. 中国处方药， 2016， 14（4）： 16-17.

[2] 刘玉辉. 影响华法林抗凝作用的因素分析[J]. 工企医刊， 2014（4）： 936-937.

[3] 黄智勇， 金辉. 华法林抗凝作用的影响因素研究进展[J].医学综述， 2011， 17（3）： 449-451.

[4] 康俊萍. 华法林临床应用要点[J]. 中国医刊， 2014， 49（1）： 11-14.

[5] 余德宇， 张天晓， 卢淑玲. 胺碘酮治疗心衰合并快速型心律失常患者的临床效果分析[J]. 心血管病防治知识（学术版）， 2012（3）： 18-19.

[6] 庆俊， 刘俊. 药物相互作用致华法林抗凝作用增强的案例分析[J]. 药学与临床研究， 2014， 22（3）： 283-284.