温络通外用联合甲钴胺治疗紫杉醇所致周围神经毒性的疗效观察

王宝仪，邓 超，邓 博，贾立群★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

化疗所致周围神经毒性 （chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一种由化疗药物损伤神经引起的一系列神经功能紊乱的病变，以周围神经系统毒性最常见，患者主要表现为四肢远端麻木、触觉异常、疼痛，可伴有腱反射消失和运动失调，而这些症状会影响患者生活质量，严重者可导致患者生活不能自理，甚至死亡[1]。文献研究表明，CIPN 的总发生率为38%～87%[2，3]，目前西医临床上尚无治疗CIPN 的特效药物， 一般临床上处理方法： 针对1～2 级周围神经毒性未予特殊治疗，以注意保暖，避免接触冷刺激；3～4 级的周围神经毒性处理方式以过延期化疗或减少化疗剂量，待患者自行恢复为主[4]。而中药浸泡、针灸、 穴位贴敷等中药外治疗法对CIPN 均有良好的疗效，且中医外治疗法具有毒副作用、不良反应少的优势[5]。本研究以紫杉醇所致周围神经毒性（peripheral neurotoxicity，PN）患者为研究对象，采取温络通外用联合甲钴胺治疗，取得较好的疗效，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

参照美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准（NCI-CTCAE v5.0）[6]， 确定CIPN 诊断标准为：患者出现与化疗相关的手足麻木、刺痛、烧灼感、感觉过敏或四肢无力等感觉和运动功能异常，并排除其他导致周围神经病变的因素或疾病。

CIPN 分级标准如下：0 级为无症状、 无体检异常；1 级为无症状， 深部腱反射缺失或感觉异常；2 级为中度症状， 借助工具的日常行为活动（activities of daily living，ADL）（如做饭、购买生活用品或衣服、使用电话、管理金钱等）受限；3 级为重度症状，生活自理相关ADL（如洗澡、穿/脱衣、吃饭、上卫生间、使用药物、起/下床等）受限；4 级为有危及生命的后果， 需要紧急干预；5 级为死亡。

1.2 纳入标准

（1）经病理学确诊的恶性肿瘤患者；（2）经紫杉醇类抗肿瘤药物治疗， 已完成所有化疗周期2周以上仍出现1 级及1 级以上CIPN，并按照NCI标准（NCI-CTCAE V5.0）进行诊断及分级；（3）年龄18～80 岁；（4）预计生存期≥3 个月；（5）能理解本研究的情况，能够配合进行CIPN 分级的评估，并已签署知情同意书者。

1.3 排除标准

（1） 合并存在其他原因所致的周围神经病变者，如糖尿病周围神经病变；（2）合并存在手足部位皮肤破损的患者；（3）有严重、未控制的器质性病变或感染者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）目前或4 周内参加其它临床试验者；（6） 有明显的神经、精神病史，包括可能影响理解能力和知情同意的痴呆；（7）已有计划应用其他可能影响PN 的药物者。

1.4 剔除标准

（1） 治疗过程中患者出现药物不良反应者；（2）由于自身原因不能完成研究者。

1.5 临床资料

研究病例来源于2018年1月～2019年6月中日友好医院中西医结合肿瘤科门诊和住院患者， 符合纳入标准及不符合排除标准的共60 例。运用随机数字表法分为治疗组和对照组， 每组各30 例。

1.6 治疗方法

对照组采用非特异性药物甲钴胺（国药准字H20143107）治疗，甲钴胺0.5mg 口服， 3 次/d。治疗组在对照组治疗的基础上，加用温络通（中日友好医院制剂室制作） 外用浸泡， 组成为淫羊藿30g、红花30g、老鹤草30g、桂枝30g。外洗具体方法：每次取2 袋温络通，溶于1000ml 开水中，待水温降至35℃～40℃， 将病变手/足完全浸泡在药液之中，每次20min，2 次/d。疗程均为2 周。

1.7 观察指标及检测方法

1.7.1 临床疗效

参照NCI-CTCAE v5.0 拟定。治愈：CIPN 分级降至0 级；有效：分级下降1 级及以上；无效：分级无下降。总效率=治愈率+有效率。

1.7.2 神经传导速度

使用肌电图诱发电位仪（Metronic，NIM-Neuro 3.0）， 分别于用药前后在室温下检测胫神经感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV） 及运动神经传导速度 （motor nerve conduction velocity，MCV）。参照《神经病学》[7]、《神经电生理诊断技术规范》[8]制定神经传导速度疗效评价标准。显效：肌电图示神经传导速度较前提高＞10%或恢复正常水平；有效：肌电图示神经传导速度较前提高≤10%；无效：肌电图示神经传导速度较前无提高。总有效率=显效率+有效率。

1.7.3 生活质量评分

采用EOTRC-QLQ-CIPN 20[9]量表对患者进行生活治疗评价。分值越低表明生活质量越高。

1.8 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析。计量资料以x－±s 表示，采用独立样本t检验；等级资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 基线资料

研究过程中， 对照组有1 例患者因需要再次化疗而终止本研究，最终共有59 例病例纳入统计分析，其中治疗组30 例，对照组29 例。表1 示，治疗前2 组患者性别构成、年龄、CIPN 分级、生活质量评分比较，均无统计学差异（均P＞0.05），表明基线统一，具有可比性。

2.2 临床疗效

治疗结束，治疗组治愈11 例、有效14 例、无效5 例，临床总有效率为83.33%；对照组治愈4例、 有 效13 例、 无 效12 例， 临床总有效 率58.62%。2 组间总有效率差异有统计学意义 （P＜0.05）。

2.3 神经传导速度疗效

表2 示，治疗结束时治疗组胫神经SCV 总有效率为78.62%，高于对照组55.17%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组胫神经MCV 总有效率为76.67%，高于对照组51.72%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 治疗前2 组基线情况比较

表2 2 组胫神经SCV、MCV 改善情况比较

表3 治疗前后2 组患者的生活质量评分比较

2.4 生活质量改善情况

治疗后对照组生活质量评分较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组生活质量评分较治疗前显著升高， 差异有统计学意义 （P＜0.01）， 对照组治疗后生活质量评分低于治疗组，差异有显著统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

临床上引起CIPN 的化疗药物常见的有紫杉类、 铂类等， 其导致周围神经毒性的机制不尽相同。紫杉类以抑制微管蛋白解聚，从而影响神经元轴突平衡， 导致感觉神经轴突中线粒体的肿胀和空泡，进而诱发周围神经感觉功能障碍和疼痛；铂类通过局部沉积、 积累导致的背根神经节（DRG）细胞的形态和功能变化， 从而产生神经毒性[10]。CIPN 患者的主要临床表现包括四肢末端麻木、疼痛、感觉异常、运动障碍等，根据其主症，应属中医“痹证”及“痿证”范畴。《素问·五脏生成》：“血凝于肤者，为痹。” 《素问·痹论》：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营，故为不仁。”中医认为本病的发生与阳气亏虚、气血瘀阻有关，故治疗多从补益正气、化瘀通络的角度入手。

本研究以温络通外用联合甲钴胺治疗CIPN，治法为活血化瘀、 温经通络， 方药组成包括淫羊藿、红花、老鹳草、桂枝。其中淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效[11]，现代分子药理学研究表明淫羊藿中主要成分淫羊藿苷具有促进神经再生、恢复神经损伤、提高免疫力作用[12]。红花具有活血通经、祛瘀止痛的功效，现代药理学研究表明红花除具有扩张周围血管、 抑制血小板聚集、抗炎、镇痛作用外，还具有保护神经元细胞减缓凋亡的作用[13]。老鹳草具有祛风湿、通经络、清热毒、止泻利的功效，其性辛散，苦而能燥，能疏能通，是临床上治疗风湿痹痛，肢体麻木拘挛、酸痛的佳药。现代药理学研究表明老鹤草有效成分中柯里拉京具有神经保护功效， 同时还具有促进药物透皮吸收的作用[14]。桂枝具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气的功效，现代药理学研究桂枝具有镇静、镇痛及免疫调节作用[15]。四药合用，共奏活血化瘀、温经通络之功。本研究采用颗粒剂外用浸泡的方式，药物有效成分可以通过皮肤直达病所， 与中药口服方式比较，起效更为快速、直接，且临床应用更为便捷，患者依从性更好，此外方中药物还具有抗肿瘤、调节免疫功能的作用，对患者的原发恶性肿瘤的防治有一定辅佐作用。

温络通外用联合甲钴胺治疗可有效改善CIPN 患者症状、体征，改善神经传导，并能够提高紫杉醇所致PN 患者的生活质量。有关中药外用治疗紫杉类化疗药物导致的PN 研究颇丰， 马雪真等[16]用黄芪桂枝五物汤外用治疗化疗后周围神经毒性，周向群[17]等自拟温痹方预防紫杉醇所致PN 疗效分析，均证实中药外用可改善紫杉类化疗药物所致PN。

邱钰芹等[18]统计了362 例CIPN 患者上下肢神经传导速度变化情况，发现以肌电图观测CIPN患者用药前后的神经传导速度具有敏感性、 可靠性。本研究除应用临床疗效外，还选用肌电图作为客观的衡量标准来评价温络通外用联合甲钴胺治疗紫杉醇所致PN 的疗效， 从客观测量角度上表明温络通外用联合甲钴胺可以有效地治疗紫杉醇所致的PN。此外，CIPN 对于患者来说，更多烦恼在于对其生活起居的影响，如行走、穿衣、洗漱等，并会由此产生一系列与之相关联的精神、 情志症状，如睡眠障碍、情绪低落、易怒等，所以本研究选择生活质量作为一项检测指标， 结果发现本治疗方法可以提高患者的生活质量。该试验属于单中心、单盲试验；后期可以设计多中心、随机双盲对照试验及动物实验来进一步验证本法治疗CIPN的疗效及探讨其作用机制， 为该方法的临床推广提供更多高质量的依据。