妊娠相关乳腺癌7例临床分析

罗蒙瑶 王婷婷 李和江

妊娠相关乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer,PABC）是指在妊娠期或产后1年内确诊的原发性乳腺癌，在孕产妇中发病率为1/10 000～1/3 000，约占妊娠相关肿瘤总数的21%[1]。近年来随着女性首次分娩年龄的推迟及乳腺癌发病率的升高，PABC患者数量不断增多[2]。但由于妊娠期和哺乳期的特殊性常常导致临床诊治延误，且诊疗过程可能涉及胎儿因素，诊治相对困难。本研究回顾性分析杭州市第一人民医院2017年1月至2019年6月收治的7例PABC患者临床资料，并结合相关文献探讨PABC的临床特点、诊治方法和母儿结局，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组7例PABC患者年龄24～32岁，平均29岁；确诊时处于妊娠期5例（妊娠早期1例，妊娠中期3例，妊娠晚期1例），哺乳期2例。其中6例因乳腺无痛性肿物就诊（肿块直径2.0～8.0cm），另1例因哺乳期乳房肿痛就诊。7例患者通过彩超等辅助检查协助诊断，其中6例通过穿刺细胞学检查确诊，另1例通过肿物切除活检确诊。就诊延误时间为2周～48个月，平均延误就诊9个月。7例患者均为浸润性导管癌，其中4例为三阴型，3例为Luminal B型。

1.2 治疗 1例妊娠早期患者行乳腺癌保乳手术后发现早孕，行人工流产术后再行放化疗。3例妊娠中期患者中1例接受孕中期乳腺癌保乳手术及孕晚期化疗，放疗推迟分娩后；另2例仅接受孕中晚期新辅助化疗。3例妊娠中期患者均于近足月（孕36～37周）剖宫产终止妊娠，分娩后继续完成化疗，其中2例接受新辅助化疗患者完成化疗后行乳腺癌改良根治术。1例孕晚期患者拒绝所有对胎儿有潜在危害的诊治，于孕31+周行剖宫产术终止妊娠后治疗乳腺癌。2例哺乳期患者，予药物退奶停止哺乳，新辅助化疗后行乳腺癌改良根治术。7例患者中，雌激素受体（ER）、孕激素（PR）均阳性者 3例，于终止妊娠后行内分泌治疗；人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性者3例，于终止妊娠后行靶向治疗。具体见表1。

1.3 结果 患者术后TNM临床分期：Ⅱa期2例（28.6%），Ⅱb期 2例（28.6%），Ⅲa期 1例（14.3%），Ⅲb期 1例（14.3%），Ⅳ期1例（14.3%）；术后病理证实淋巴结转移者1例。共分娩新生儿6例：5例妊娠期患者中早期人工流产1例，足月剖宫产1例，早产剖宫产3例；2例哺乳期患者足月自娩。7例患者随访11～32个月，平均23个月。第5例患者剖宫产后行新辅助化疗后评估疾病进展，行乳腺癌根治术并术后放化疗，治疗10个月后出现全身多发转移，治疗15个月后死亡。第7例患者乳腺癌根治术后12个月发现胸壁复发，行肿物切除术后继续行靶向治疗，随访12个月未见复发。余5例随访至今未见复发转移。6例新生儿随访7～33个月，平均23个月，发育良好未见后遗症。

2 讨论

2.1 PABC的临床特点 PABC早期常表现为乳腺局部增厚或无痛性肿块，少数伴乳头溢液，由于妊娠哺乳期腺体增生、结节增多及密度增大，易导致临床触诊不满意，同时顾及胎儿因素延误影像学检查和有创操作，常使诊断延迟使疾病进展至晚期，平均延迟1～13个月[3]。Suleman等[4]一项回顾性研究证实PABC确诊时肿瘤体积更大，分期晚，淋巴结转移率高，受体阴性率高，预后差。PABC的病理类型与普通乳腺癌相似，主要是浸润性导管癌（78%～88%），组织学分级高，肿瘤易侵袭[3]。本组7例均为浸润性乳腺癌，分期以Ⅱ、Ⅲ期为主，三阴型占4/7，平均延误就诊9个月，其中2例患者治疗过程中出现不良结局，预后差，与文献报道相符。

表1 7例PABC患者临床特点、孕期治疗及妊娠结局

2.2 PABC的诊断 PABC的筛查手段主要包括乳腺超声、钼靶、MRI；确诊手段主要为空芯针穿刺和肿块切除活检[5-6]。（1）超声诊断PABC具有高敏感性和特异性，尤善于区别囊实性病变，且无辐射，是妊娠期妇女的首选[5]。（2）妊娠哺乳期乳腺密度增大导致乳腺钼靶灵敏度降至86%，但其有助于排除双侧和多中心疾病，腹部遮挡后胎儿暴露的辐射量约为0.4mGy，低于孕期最小致畸阈值50mGy，超声怀疑乳腺癌时需行钼靶检查[6-7]。（3）乳腺MRI的钆对比剂与后代风湿病、炎症性或浸润性皮肤病及死胎等有关，故不建议妊娠期患者行乳腺MRI[8]。钆可通过乳汁排泄，哺乳期患者行乳腺MRI后需停止哺乳24h[9]。(4)临床和影像学高度怀疑时可行空芯针穿刺，灵敏度为90%，术后乳瘘少见，哺乳期患者应停止哺乳并排空乳汁后检查，取材不满意时可再行肿块切除活检[5]。本组7例中空芯针穿刺确诊6例，肿块切除活检确诊1例。

2.3 PABC的治疗 Amant等[5]指出不建议常规行治疗性终止妊娠，乳腺癌的治疗可与继续妊娠同时进行。终止妊娠不能改善患者预后，甚至有其不利性[5，9]。人绒毛膜促性腺激素对乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞有诱导细胞分化、细胞凋亡和生长抑制作用，全程妊娠可使细胞分化完全，人为终止使激素骤降可能使细胞更易受影响[10]。但孕早期发现的晚期肿瘤和预后不良的患者可考虑终止妊娠以免延误诊治[9]。本组中1例患者因其他原因行早期人工流产，余4例妊娠期患者选择继续妊娠。

妊娠期乳腺癌患者选择性早产率高，医源性分娩应限于35～37周的晚期早产,分娩方式以剖宫产为主[2，6]。孕期癌症治疗有利于延长孕周，减少医源性早产能改善新生儿和长期儿科结局，但产前化疗暴露可能增加新生儿并发症，如小于胎龄等[11]。本组5例妊娠期患者中除1例早期人工流产外，足月剖宫产1例，近足月早产2例，31周早产1例，新生儿出生体重均与胎龄相符。

Amant等[5]同时指出PABC患者的治疗应基于普通乳腺癌的标准治疗，结合孕周、肿瘤类型、分期及患者意愿等综合考虑[5]。手术治疗是首选，乳腺和腋窝手术可在妊娠任何阶段实施，优选于孕中期，乳腺癌改良根治术是标准术式[5，9]。研究发现PABC患者行改良根治术与保乳术并术后放疗预后无明显差异[12]。妊娠末3个月满足保乳手术条件的患者可选择保乳手术，放疗延迟至产后，但不应超过术后6个月[6，12-13]。前哨淋巴结活检能避免不必要的全腋窝解剖，可以在孕期安全进行，放射性核素99mTc作为示踪剂导致胎儿暴露的辐射量约为0.45mGy，蓝色染料因致畸及过敏禁用[5]。大部分麻醉药物对胎儿是安全的，围术期需预防处理缺氧、低血压、感染、疼痛、血栓等事件发生[5]。本组中2例于孕期行保乳手术，1例为孕27周，放疗推迟至产后，另1例为孕4周，放弃胎儿后行术后放疗，余5例为产后行乳腺癌改良根治术。

其次，孕期的新辅助或辅助化疗可作为妊娠期乳腺癌治疗的一种方式[5]。孕早期化疗致畸率达10%～20%，欧洲ESMO指南指出化疗可在孕14周后进行，胎儿畸形率与一般人群相当（约3%）[9，14]。以蒽环类为基础的化疗方案是妊娠期患者的首选，可使用的方案包括FEC（氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺）、EC（表阿霉素+环磷酰胺）、FAC（氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺）、AC（多柔比星+环磷酰胺）和T单药（紫杉醇或多西紫杉醇）[13]。研究发现产前暴露于蒽环类化疗的新生儿随访≥18个月，未见明显心脏毒性[15]。妊娠期血容量、肾小球滤过率及肝酶活性增加等生理改变会导致化疗药物最大浓度降低，浓度-时间曲线下面积减小，但化疗效果并无恶化，仍建议根据实际体重制定给药剂量[5，9]。为避免母儿骨髓抑制及减少胎儿的药物积累，最后一次化疗和分娩时间应间隔3周以上[5]。孕37周后随时可能自发分娩，故孕35周后不建议化疗[6]。本组孕期化疗3例，均在孕14～35周内，化疗方案包括EC、AC、T单药，产后新生儿随访至今未见心脏异常。

放疗对胎儿潜在致畸及致死，故建议推迟至终止妊娠后[6]。孕期使用他莫昔芬可能导致胎儿颅面部畸形、两性畸形等，因此推荐产后行内分泌治疗[13]。曲妥珠单抗易导致孕中晚期羊水过少或无羊水，欧洲ESMO指南禁止孕期行靶向治疗[13]。哺乳期行化疗、内分泌、靶向治疗时均应停止哺乳，放疗非哺乳绝对禁忌，可健侧哺乳，否则易发生乳腺炎或皮肤溃烂等[9]。本组中均为终止妊娠后行放疗、内分泌、靶向治疗。

2.4 PABC的预后 一项Meta分析证实，PABC患者总生存期更短，复发风险高，尤其是哺乳期乳腺癌患者[16]。PABC预后不良可能与肿瘤生物学特性、免疫应答、乳腺组织重塑、妊娠哺乳期微环境有关[17]。Choi等[17]研究表明乳腺癌治疗后妊娠并不影响总体生存率，本院收治的1例乳腺癌根治术后6年再次妊娠患者近日足月顺产，未见肿瘤复发及转移。本组中1例患者治疗15个月后因肿瘤转移死亡，1例患者术后12个月胸壁复发；余未见复发转移，但仍需长期随访。

综上所述，PABC因妊娠哺乳期的生理性特点，常导致诊治延误，预后较差。不建议妊娠期患者治疗性终止妊娠，PABC患者治疗原则与普通乳腺癌相似，孕期可行手术或选择性化疗治疗癌症，尽量延长孕周至孕35～37周剖宫产终止妊娠。