益气化痰祛瘀方对慢性阻塞性肺病急性加重期血清同型半胱氨酸、组织纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制物⁃1水平的影响

徐升，张念志，徐经世

作者单位：安徽中医药大学第一附属医院呼吸内科，安徽 合肥230031

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是呼吸系统常见病，反复发作，病情迁延难愈，随着疾病进展，COPD病人血液普遍存在高凝状态，又称血栓前状态。高凝状态的形成与凝血因子增多、激活或异常，抗凝物质减少或异常有关，是肺内血栓形成的前提和基础[1]。高凝状态可以归类于中医“痰饮、血瘀”证的范畴，中医认为“痰”和“瘀”是COPD疾病发展过程中重要的病理产物。本研究以COPD高凝状态改变为切入点，探讨益气化痰祛瘀方对COPD痰瘀互结证病人的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将安徽中医药大学第一附属医院呼吸内科2017年6月至2019年9月收治住院的COPD急性加重期痰瘀阻肺证病人60例，按照受试者入选的先后顺序查阅随机对照表分为观察组和对照组各30例，两组病人基线资料包括年龄、性别、病程、病情的严重程度方面均差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究遵照《世界医学协会赫尔辛基宣言》，病人或近亲属签署知情同意书。

表1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺证病人60例一般资料比较

1.2 诊断标准 慢性阻塞性肺病诊断标准参照2017年《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》[2]。中医痰瘀阻肺证的诊断标准参照中华中医药学会肺系专业委员会2011年发布的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》[3]。

1.3 病例的选择 纳入标准：①符合西医COPD急性加重期的诊断标准。②符合中医痰瘀阻肺证的证候诊断标准。③年龄范围50～85岁，性别不限。④知情同意自愿接受治疗者。排除标准：①其他疾病引起的慢性咳喘者，如结核、肿瘤、矽肺、支扩、哮喘等。②合并严重其他系统原发疾病及精神病病人。

1.4 治疗方法 对照组：给予西医常规综合治疗。根据病人需要予低流量吸氧，抗感染，化痰，平喘，维持水电解质、酸碱平衡，支持等治疗，14 d为1个疗程。

治疗组：在西医常规治疗基础上加用国医大师徐经世教授的经验方——益气化痰祛瘀方加减。处方：黄芪30 g，淫羊藿20 g，紫石英30 g（先煎），五味子8 g，桃仁10 g，杏仁12 g，浙贝母10 g，地龙12 g，白芥子6 g，皂荚6 g，老鹳草15 g。用法：每日一剂，分两次服。加减：痰湿郁而化热者，可加黄芩10 g、鱼腥草15 g、生石膏30 g；上腹饱胀纳差者，可加木香10 g、砂仁6 g等理气健脾；郁热伤津者，可加知母10 g、芦根10 g生津润燥。

1.5 观察指标

1.5.1 症候积分比较 分别对两组病人治疗前后分别进行咳嗽、咳痰、喘息、纳呆、腹胀、口粘、苔腻、面色或唇甲青紫、舌紫暗瘀斑等症候情况评分，按4分制：正常0分、轻度1分、中度2分、重度3分。

1.5.2 生化指标 循环酶法检测治疗前后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平、酶联免疫吸附法检测治疗前后组织纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。数据均用表示，两组计量资料比较使用t检验、计数资料使用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

治疗后两组舌质积分改善不明显（P＞0.05），其他症候积分较治疗前明显改善（P＜0.01），其中咳嗽、咳痰较对照组比较无明显差异（P＞0.05），喘息、纳呆、腹胀、口粘苔腻、面色或唇甲青紫方面优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

两组治疗后Hcy、PAI-1水平较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），t-PA水平较治疗前明显升高（P＜0.01），且对照组优于治疗组（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

3 讨论

根据COPD临床表现，多归属于“肺胀”范畴，痰浊和瘀血是COPD疾病进展过程中的病理产物。痰浊阻碍气机升降运行，进而影响肺络气血运行，影响津液的输布，致肺络瘀阻，津凝成痰。因此，COPD急性加重期则因痰瘀伏肺、气道壅塞而表现为喘、闷、咳、嗽、唇绀、紫黯舌、浊腻苔、滑涩脉等。现代医学认为COPD病人由于慢性缺氧，继发红细胞增多，血黏度增加，又因反复感染、呼吸酸中毒等原因损伤血管内皮细胞，胶原组织暴露，刺激血小板附着和聚集，从而激活凝血，出现血小板数量增 多、功能亢进，凝血因子增多、激活或异常，抗凝物质减少或异常，纤溶活性过低等一系列凝血——纤溶功能的失调[4-6]。

表2 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺证病人60例治疗前后症候积分比较/（分，）

表2 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺证病人60例治疗前后症候积分比较/（分，）

images/BZ_177_236_467_2240_586.png对照组治疗组t值P值3 0 10.427/0.000 11.005/0.000 12.985/0.000 10.997/0.000 8.797/0.000 10.216/0.000 30 2.46±0.56 2.56±0.49 0.736 0.465 2.56±0.49 2.66±0.47 0.807 0.423 1.13±0.61 1.20±0.54 0.471 0.640 1.10±0.59 1.16±0.58 0.397 0.693 2.76±0.42 2.80±0.40 0.378 0.707 1.23±0.49 1.53±0.49 2.371 0.021images/BZ_177_236_822_2240_945.png对照组治疗组3.921/0.000 11.186/0.000 9.146/0.000 14.295/0.000images/BZ_177_236_1066_2240_1309.png9.134/0.000 15.571/0.000 2.60±0.48 2.73±0.44 1.33±0.59 0.83±0.58 2.36±0.48 2.43±0.49 1.13±0.56 0.46±0.49 2.06±0.77 2.16±0.63 1.26±0.81 0.53±0.49对照组治疗组t值P值2.16±0.58 2.10±0.65 0.377 0.707 1.16±0.73 0.53±0.49 3.925 0.000 5.875/0.000 10.564/0.000 2.63±0.48 2.73±0.44 0.841 0.404 1.80±0.60 1.23±0.42 4.263 0.000 5.917/0.000 13.505/0.000 2.70±0.45 2.83±0.37 1.222 0.227 2.56±0.49 2.70±0.45 1.153 0.254 1.153/0.254 1.222/0.227

表3 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺证病人60例治疗前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比较/

表3 慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期痰瘀阻肺证病人60例治疗前后t-PA、PAI-1、血清Hcy水平比较/

注：Hcy为血清同型半胱氨酸，t-PA为组织纤溶酶原激活物，PAI-1为纤溶酶原激活物抑制物-1

images/BZ_177_236_1653_2240_1772.png对照组治疗组t值P值3 0 30 0.51±0.07 0.53±0.07 0.594 0.555 0.61±0.13 0.69±0.12 2.259 0.028 4.777/0.000 6.852/0.000 62.67±7.22 61.13±8.30 1.648 0.105 57.80±8.26 45.03±8.68 6.123 0.000 3.204/0.003 8.131/0.000 15.49±2.50 15.59±2.79 0.146 0.884 14.37±1.62 13.34±2.18 2.077 0.042 2.059/0.044 3.481/0.001

Hcy是一种含硫氨基酸，是硫氨酸循环与半胱氨酸代谢的中间代谢产物，其生理功能是维持身体平衡的含硫氨基酸，影响内皮细胞及平滑肌细胞功能，增加血管壁的通透性及促进凝血。有研究发现COPD病人与高Hcy血症可能存在一定的相关性，且血Hcy水平与病情的严重程度呈正相关，即气流受限越严重，血Hcy水平越高[7-9]。崔紫阳等[10]研究认为不同程度肺气肿表型病人血清Hcy水平存在不同程度升高，其升高程度与肺气肿程度和缺氧程度呈正相关。肖顺琼[11]研究发现COPD病人Hcy水平与炎性因子C反应蛋白水平成独立正相关，认为Hcy可能通过活化炎症反应参与COPD的发展。王监利[12]研究认为高浓度的Hcy参与了慢性阻塞性肺疾病，高Hcy可能通过刺激成纤维细胞、气道平滑肌细胞的增殖，导致气道重塑。研究[13]证实COPD病人体内升高的Hcy能影响肺部抗氧化应激的主要活性物质的还原性谷胱甘肽（GSH）的合成，从而削弱肺部抗氧化能力，加剧氧化应激，导致肺损伤。而且高Hcy亦是引起机体凝血功能异常的危险因素之一[14]，高Hcy是多种慢性病的独立危险因素，高Hcy可阻碍血管内皮细胞合成，引起血管内皮细胞损伤，与动脉阻塞性疾病密切相关，高Hcy加速了COPD病人肺动脉高压的形成[15-16]，并且可以预测AECOPD病人死亡风险程度[17]。本研究结果显示，COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在高Hcy血症，与文献研究一致。

t-PA和PAI是纤溶系统中一对作用相反的重要蛋白，对于健康机体，t-PA与PAI-1之间保持着动态平衡，以调节凝血功能。t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，由内皮细胞合成和分泌，使纤溶酶原转变成纤溶酶，降解纤维蛋白原，其分泌量会随着血管的受损而增加。PAI由内皮细胞和胎盘合成，能与t-PA以等比例形成复合物，从而使t-PA失活。PAI分为PAI-1和PAl-2，其中PAI-1活性最强，在调节血浆纤溶活性方面起主要作用，PAI-1可对抗纤溶系统来调节纤溶酶活性，从而阻止纤溶过度引起的出血[18-19]。本研究结果显示，COPD急性加重期痰瘀阻肺型病人存在t-PA/PAI-1失衡，即t-PA水平下降和PAI-1水平的升高。

益气化痰祛瘀方是国医大师徐经世教授的经验方，徐老认为COPD病人因久咳、久喘导致肺气亏虚，久则伤及脾肾，致肺脾肾三脏亏虚，由气虚而损及阳，最终阳损及阴，导致阴阳俱虚的病理过程。气虚可致化痰不利、痰浊阻塞，血瘀形成致咳喘、胸闷等反复发作，进行性加重。徐老强调COPD一病不仅治痰，久则肺络瘀滞，当病从络治。基于病机当立足于本，主以三脏同治，宣上纳下，化痰和络，扶正固本的治则，自拟益气化痰祛瘀方。本方以黄芪、仙灵脾、紫石英为君药，其中黄芪补肺定喘、固表补气，仙灵脾温补脾肾、止咳平喘，紫石英，温肺下气、纳气平喘；白芥子、皂荚、杏仁、浙贝母，温肺豁痰利气、止咳平喘为臣药，佐以地龙、桃仁、老鹳草通经活血祛瘀和络，五味子敛肺止咳，滋肾平喘。诸药相合共奏补肺纳气，化痰祛瘀和络之功。

本研究结果显示，益气化痰祛瘀方能明显改善COPD痰瘀阻肺证病人喘息、纳呆、腹胀、口粘苔腻、面色或唇甲青紫等症候，明显优于对照组（P＜0.05或P＜0.01）；两组病人经治疗后血清Hcy水平均较治疗前有所下降（P＜0.05，P＜0.01），中药治疗组要优于西医对照组（P＜0.05）；COPD痰瘀阻肺证病人存在t-PA/PAI-1失衡，益气化痰祛瘀方能改善失衡状态，明显升高t-PA水平（P＜0.01），降低PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.01），且要优于西医对照组（P＜0.05，P＜0.01）。综上所述，益气化痰祛瘀方可能通过降低血Hcy水平减轻内皮细胞损伤，改善纤溶失衡状态，从而有效缓解COPD痰瘀阻肺证病人临床症候，延缓疾病进展。