重症药疹32例回顾性分析

赵文，郭书萍

作者单位：山西医科大学第一医院皮肤科，山西 太原030001

药疹，包括轻型药疹、重症药疹（Severe Drug Eruption，SDE），是皮肤科常见病之一。其中SDE分为四型，分别为重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）、剥脱性皮炎型药疹（Drug-Induced Exfoliative Dermatitis，ED）、大疱性表皮松解型药疹（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）及药物超敏反应综合征（Drug Hypersensitivity Syndrome，DHS）等。本研究对山西医科大学第一医院收治的32例SDE病人进行了回顾分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 笔者收集了2014年12月至2018年4月山西医科大学第一医院收治的SDE病人（筛选临床确诊且资料完整者32例）的临床资料，包括一般资料、用药史、治疗方案、住院日、并发症等，并展开回顾分析。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 诊断及分类 所有病人发疹前都使用过相关药物。诊断和分类标准遵循《中国临床皮肤病学》[1]。

1.3 致敏药物的确定及分类 基于病人的用药史来实现对致敏药物的探寻。将用药史≥2种的病人归类为不能明确致敏药物组。分类则依据《新编药物学》第16版[2]。

1.4 统计学方法 本研究采用SPSS 24.0进行统计。观测资料中的计量数据，均通过正态性检验或经log转换，以描述，两组间的比较为成组t检验。计数资料以例（%）描述，两组间比较为χ2检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 一般情况 入组SDE病人32例，男性15例，女性17例，在年龄分布上较为分散，年龄范围为8～79岁，年龄（45.19±21.01）岁。20～60岁的病人有21例（65.62%），男11例，女10例；＜20岁病人有 3例（9.38%），全为女性；＞60岁病人有8例（25.00%），男4例，女4例。SJS 20例（62.50%），男10例，女10例；TEN 8例（25.00%），男3例，女5例；ED 3例（9.38%），男2例，女1例；DHS 1例（3.12%），为女性。

2.2 致敏药物 本研究中能确定致敏药物的病人共25例（78.13%）。常见致敏药物包括：抗癫痫药9例（28.13%）、抗生素类药7例（21.88%）、中药/中成药3例（9.38%）和解热镇痛药2例（6.25%），共占比65.63%。其中卡马西平导致的SDE最常见，共7例（相应的比重为21.88%）。过去≥2种用药史的病人数量在试验中总共为7例，致敏药物无法被有效的明确（见表1）。

表1 重症药疹32例的致敏药物分型

2.3 潜伏期 潜伏期范围为1～40 d，潜伏期为（13.48±11.75）d。最常见四种药物的潜伏期分别为：抗癫痫药（22.44±13.97）d，抗生素类药物潜伏期为（5.15±4.22）d，中药/中成药潜伏期为（5.67±5.51）d，解热镇痛药潜伏期为（5.51±16.97）d。各型SDE潜伏期：ED潜伏期（28.33±20.21）d，SJS（11.78±10.40）d，TEN（10.57±8.12）d，DHS 20 d。

2.4 临床表现及实验室化验检查 对比文献可知，全部病人临床特点及分型与相关记录是契合的[1]。常见的伴随病症有发热、黏膜受累、血白细胞升高、肝功异常等。其中SJS病人常出现发热、黏膜受累、血白细胞升高、肝功异常等。TEN病人最常出现黏膜受累、发热等不适。本研究中3例ED病人均伴有发热、白细胞升高等，而黏膜受累症状相对较轻。DHS病人伴有高热、口腔、眼睑、外阴部位的黏膜受累、肝肾功异常、淋巴结肿大等病症，其表皮大量剥脱，化验血白细胞及肝酶均异常偏高。除2死亡病例外，余病人在出院时化验检查指标趋于正常。

笔者对不同致敏药物所致SDE及不同分型SDE病人的临床表现、实验室化验检查进行了比较，相对SJS，TEN黏膜受累要相对更严重一些，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2，3。

2.5 治疗

2.5.1 系统治疗 所有可疑的致敏药物在入院后立即停止使用，临床用药需要尽可能简化以防止出现交叉过敏反应，多采取抗过敏、抗炎等对症治疗。所有病人入院后均给予地塞米松（8例）或甲泼尼龙（24例）等糖皮质激素治疗以控制病情的进展，初始剂量等效换算成甲泼尼龙剂量为0.33～2.00 mg·kg-1·d-1；7例病人在用药2～7 d后病情控制不佳，增加了原剂量的1/3～1/2；病情好转、原有皮损颜色发暗且无新发皮损时开始逐步减量，初始减少原剂量的1/4；病情较轻者于2周内逐步减量至停，以减少激素的副作用；病情较重者缓慢减量，以免快速减量时出现激素反跳现象。

本研究共有16例病人联合静脉注射用丙种球蛋白（IVIg，成都蓉生药业有限责任公司，生产批号S19993043）静脉滴注，在初期治疗阶段采用了0.11～0.46 g·kg-1·d-1的剂量，持续治疗的时间达3～6 d，此阶段所采用的剂量总体为0.25～1.69 g/kg。TEN病人在治疗中全部联合静脉滴注IVIg，在初期阶段我科采用了0.15～0.46 g·kg-1·d-1的治疗剂量，整个治疗阶段所采用的剂量总体为0.25～1.69 g/kg。SJS中联用静脉滴注IVIg的病人数量为6例，在初期治疗阶段给予的剂量为0.11～0.26 g·kg-1·d-1，整个治疗阶段所采用的剂量总体为0.33～0.92 g/kg。ED病人中辅助使用IVIg的病人总共有1名，在初期治疗阶段给予了0.12 g·kg-1·d-1的剂量，整个治疗阶段所采用的剂量总体为1.57 g/kg。DHS全部辅助使用静脉滴注IVIg，在初期阶段我科给予了0.19 g·kg-1·d-1的治疗剂量，整个治疗阶段所采用的剂量总体为0.96 g/kg。

20例合并有感染的病人均给予了抗菌药物治疗。当病人血糖异常升高，可以采取降糖药口服等方式治疗，护理好皮肤黏膜，联合维持水电解质平衡、抗炎等支持治疗。对于病人的原发病灶需要给予积极的处理。

2.5.2 不同分型SDE治疗的比较 本研究对SJS与TEN病人的治疗资料进行了比较，发现在皮损控制时激素的累积剂量与总累积剂量方面TEN组均高于SJS组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.5.3 单用糖皮质激素与激素联合IVIg治疗比对

分组为单纯糖皮质激素治疗组、激素联合IVIg治疗组。发现激素联合IVIg治疗组在皮损控制时间、住院日、控制时激素累积量以及激素总累积量方面，均较单纯糖皮质激素组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.6 预后 全部病人皆给予综合治疗。多数病人好转出院，共30例，少数病人死亡，共2例（6.25%）。2例死亡的病人均被明确为TEN，年龄分别为36、79岁，发病前用药史非常的复杂，无法有效的探寻出致敏药物。36岁的病人在进行颅脑外伤手术后继发皮损。老年病人发病初期即合并了肺部感染，且既往患有阿尔兹海默症。

3 讨论

本研究对32例SDE病人临床资料进行了整理分析，发现女性较男性稍多，以中青年人（20～60岁）最为普遍，超过60岁的老年人也比较多见；SJS病人主要年龄范围为21～49岁，这要不同于TEN、ED、DHS病人，后者较容易出现在中老年人群中。

表2 不同致敏药物所致重症药疹16例临床表现与化验结果比较/例

表3 不同分型的重症药疹32例临床表现与化验结果比较/例

表4 重症药疹32例不同分型情况的比较/

表4 重症药疹32例不同分型情况的比较/

注：DHS为药物超敏反应综合征，ED为剥脱性皮炎型药疹，TEN为大疱性表皮松解型药疹，SJS为重症多形红斑型药疹；因ED、DHS病例过少，仅对SJS及TEN进行了统计学分析比较，表中t、P值均为SJS与TEN的比较

分型DHS ED TEN SJS t值P值激素的累积使用量/（mg/kg）9.08 5.37±2.02 12.82±6.03 8.72±4.08-2.088 0.04*例数1 3 8 2 0住院日/d 14 12.67±7.37 15.13±6.33 11.65±5.83 1.391 0.176潜伏期/d 20 28.33±20.21 10.57±8.12 11.78±10.40 0.275 0.79起效时间/d 3 4.00±1.00 6.43±3.46 4.50±2.26-1.690 0.10控制时间/d 7 6.67±0.58 10.71±4.89 8.05±3.91-1.455 0.16激素的初始剂量/mg·kg-1·d-1 0.77 0.84±0.46 1.15±0.45 0.99±0.36-0.936 0.36控制时激素的累积剂量/（mg/kg）4.62 4.79±2.13 11.0±8.41 6.31±3.47-2.489 0.02*激素的最大使量/mg·kg-1·d-1 1.54 0.84±0.46 1.34±0.47 1.05±0.34-1.852 0.075

表5 重症药疹32例单用糖皮质激素组与激素联合静脉注射用丙种球蛋白（IVIg）组治疗比较/

表5 重症药疹32例单用糖皮质激素组与激素联合静脉注射用丙种球蛋白（IVIg）组治疗比较/

组别激素联合IVIg单用糖皮质激素t值P值例数16 16住院日/d 11.88±2.58 16.06±5.42 2.790 0.009*皮疹控制时间/d 6.38±1.71 8.38±2.68 2.517 0.017*激素的初始剂量/mg·kg-1·d-1 1.05±0.38 0.97±0.40-0.564 0.58皮疹控制时激素的累积剂量/（mg/kg）6.62±3.32 9.88±5.36 2.070 0.049*激素的最大使用量/mg·kg-1·d-1 1.06±0.37 1.18±0.44-0.873 0.39激素的总累积剂量/（mg/kg）8.40±3.39 11.96±5.94 2.081 0.048*

本研究发现SJS病人最多见，与目前国内部分学者报道[3-4]一致，多数病人合并黏膜损害。其次是TEN，其病情凶险，国内外有文献报道死亡率可达25%～40%[5-6]，本研究所有TEN病人的黏膜皆受累；很多病人出现了发热的症状，不少病人出现了异常的白细胞计数，占比均为87.50%；部分病人检查发现存在着肝功异常（70%）；表现出低蛋白血症的病人也不在少数（62.5%）；一部分病人检查结果显示肾功异常（37.5%）；这些均提示着TEN预后较差。有1例病人入院诊断为SJS，入院4 d后转变为TEN，这说明SJS和TEN可能是同一病理过程中不同的阶段，TEN是更为严重阶段，与目前部分学者的报道一致[7-8]。ED与DHS相对少见。

致敏药物可以明确的有25例。多为抗癫痫药物、抗菌药物、中药/中成药和解热镇痛药等。其中抗癫痫药物最常见（尤其是卡马西平），卡马西平是目前一线抗癫痫药物，还可用于治疗双相情感障碍、三叉神经痛，性价比相对较高，临床上被广泛应用[9]；有研究者对卡马西平所引发的SDE进行基因检测后可以发现，HLA-A*31：01、HLA-B*15：02与之相关，其表现出遗传基因易感性[10-12]；临床上可以合理的应用遗传学筛查方法，在使用卡马西平治疗前行HLA-B75相关基因检测，指导临床医师合理规范用药，降低药疹的发生率。其次是抗生素类药物，与近年来过度使用抗菌药物、病人购药途径增多等有关，临床要做到规范用药，对病人积极教育引导。最近几年，中药/中成药物致敏病例也在逐年上升，这可能与国人多认为中草药毒副反应少，更加温和安全有关；但中草药的药理作用十分独特，当联用方剂时，其存在着十分复杂的作用机制，若出现SDE则难以找出明确病因，临床医师应给予重视。本研究发现的常见致敏药物与部分文献报道有所不同[13-15]，可能与样本偏倚、地域差异和用药习惯不同等相关。

笔者认为SDE病人有着不同的潜伏期，可能原因有个体差异、药物的药理结构不同等。很多病人首次用药后发生SDE，潜伏期1～40 d不等；若过去有类似药物过敏史的病人发病，其潜伏期极短，或为几个小时。故临床医生在询问病人用药史时，可以扩大到40 d或60 d以上（别嘌呤醇可长达2月甚至更长[16]）。

在治疗方面，先前的治疗多以单一大剂量激素冲击疗法为主，虽然多个研究发现其可以显著的降低病人死亡风险[14，17]，但激素的副作用在治疗过程中更易出现（特别是老年人）；若未控制住病情，激素剂量要适量增加，不过更容易出现并发症，必须要做出平衡；现阶段单一激素冲击疗法仍存在争议；本研究中所有SDE病人均未使用大剂量激素冲击疗法，有6.25%的病人死于感染等并发症，死亡率未见明显升高。目前治疗方案多采用早期激素应用、IVIg使用、预防并治疗并发症、对症支持等综合治疗方案[18]。我科所有SDE病人一经确诊入院，立即停用所有可疑的致敏药物，同时给予静脉滴注足量糖皮质激素（初始剂量相当于甲泼尼龙当量0.33～2 mg·kg-1·d-1）治疗，有效降低了激素的副作用，疗效满意。近些年临床上逐渐开始联合静脉滴注IVIg，研究[19-20]显示在应用了IVIg后，糖皮质激素受体将表现出更高的敏感性，协同实现对淋巴细胞活化的有效抑制，使得免疫反应得到缓解，强化疗效，减少副作用。一些病人有较重的病情，可联用IVIg静脉滴注200 mg·kg-1·d-1，连用3～6 d，较单用激素疗效好。SDE病人易出现感染、低蛋白血症、肝肾功能受累等并发症；其中黏膜受累最为普遍，必须要加强护理病人的皮肤黏膜，积极处理原发病灶；并发感染的病人，需根据药敏结果给予抗菌药物抗感染治疗；但SDE急性发展阶段，要尽可能避免使用抗生素类药物，以免因交叉过敏反应加重病情。

综上所述，在诊疗过程中，临床医师应仔细询问病人的病史及用药史（甚至追溯到发疹前40 d以上），及时发现药物不良反应，以采取正确系统治疗方案，阻断病情的进一步恶化。在选用卡马西平治疗时应更为谨慎，有条件者可以于用药前行相关基因检测，指导临床安全用药。轻型药疹有向SDE演变的风险，也应提高警惕。治疗上，早期足量的激素仍是控制疾病的关键，及时合理的联合静脉滴注IVIg治疗也尤为重要，同时加强皮肤与黏膜的护理，防治并发症，提高疗效，减轻疾病给病人带来的痛苦。