脉络膜血管指数的临床运用研究进展△

刘然 晏颖 陈晓

脉络膜是一个富含血管的组织，包括血管、黑色素细胞、成纤维细胞、免疫细胞、胶原纤维及弹性结缔组织。脉络膜的组织学研究表明，由外向内主要包括脉络膜上组织(构成脉络膜上腔)、血管层(包括3个主要血管层：脉络膜毛细血管、Sattler层和Haller层)以及玻璃膜(Bruch膜)[1]。视网膜外层及黄斑区的血供也来源于脉络膜。结构和功能正常的脉络膜脉管系统对视网膜的功能至关重要。脉络膜的异常可能导致血容量、血流量受损或两者兼具，进而使光感受器细胞发生功能障碍和死亡[2-4]。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)作为一个无创的检查被广泛应用于眼科疾病的诊断，随着OCT的发展，目前增强深度成像光学相干断层扫描(enhanced-depth imaging optical coherence tomography,EDI-OCT)可观察到脉络膜层，并对脉络膜厚度(choroidal thickness,CT)进行量化，但是CT的测量还受多因素的影响，如年龄、性别、屈光参差、昼夜节律、眼压、眼轴及其他混杂因素等[5-9]。因此，单纯观察CT不能客观反映视网膜脉络膜疾病的病理发生发展过程。对已获取的EDI-OCT图像进行二值化处理可便捷获取更加稳定的指标：脉络膜总面积(total choroid area,TCA)、管腔面积(luminal area,LA)、基质区面积(stromal area,SA)、脉络膜血管指数(choroidal vascularity index,CVI)、LA/SA，其评价脉络膜的结构和灌注状态从某种程度上更加可靠。现就目前运用二值化处理OCT的方法及其运用进行综述。

1 CVI的发展

Branchini等[10]最早提出通过OCT检查并通过软件测量脉络膜区域白色像素与黑色像素面积比(0.271)来评估脉络膜血管结构的变化。由于缺乏标准的测量方法，所以测量方法不一[11-12]。但目前常用的方法是Sonoda等[13]运用软件Image J采取Niblack法对OCT图像进行二值化处理，并将其应用于眼部疾病的研究。采用Image J软件将所得OCT灰度图进行二值化处理后，应用软件ROI功能确定CVI测量区域，然后将图像转换为8bit，并通过Niblack本地自动阈值进行调整。自动阈值化处理具有更快的速度和更高的准确性[14]。CVI测量区域宽度为以黄斑中心凹为中心，鼻、颞侧各750 μm，总宽度1500 μm。脉络膜界限为视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)层下边界至脉络膜巩膜分界线。测量TCA、LA、SA、LA/SA 及CVI，其中CVI的定义是脉络膜的管腔面积占脉络膜总面积的比值，即LA/TCA×100%。计算CVI的变化能够准确提供脉络膜中血管管腔所占比例，可以作为反映疾病活动和脉络膜灌注状态的标志物。[15]在此基础上提出CVI这一新指标评估脉络膜结构并使其被广泛接受。计算CVI的变化能够准确提供脉络膜中管腔所占比例，其可以作为反映疾病活动和脉络膜灌注状态的影像标志物。多数学者研究结果显示[15-17],CVI不容易受性别、年龄、眼压、糖化血红蛋白、空腹血糖、收缩压等因素的影响。Agrawal等[18]研究发现，在健康人群中，CVI在黄斑下脉络膜、中央黄斑下脉络膜和全黄斑下脉络膜中的分布也高度一致，所以单次中心凹扫描脉络膜血管可代表全部黄斑部脉络膜血管。

2 CVI的临床应用

2.1 年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)患者的CVI多显示，呈下降趋势[19]。Sonoda等[13]关于AMD的研究显示，AMD患者在经光动力(photodynamic therapy,PDT)治疗6个月后，患眼的TCA、LA、SA均减小，CVI也较治疗前降低。一项涉及345名受试者的大型研究CVI的规范数据库估计健康眼的平均CVI为65.61%[20]，经PDT治疗后的CVI也相较健康眼较小，他们推测CVI减小主要是LA减小导致的。Ting等[21]在对典型AMD和息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)前瞻性研究中观察到治疗12个月后，在2种疾病基线CVI高的眼中CVI均下降，而在平均基线CVI至低基线CVI的眼中CVI均增加。Ng等[22]关于渗出性黄斑病变的研究中也有类似结果，于是提出渗出性黄斑病变可根据脉络膜血管形态的不同进行分类，脉络膜血流动力学可能与典型AMD和PCV的不同自然病程和治疗反应有关。Invernizzi等[23]描述了非活动性AMD患眼后来发展到活跃期，nAMD患者的CT和CVI随病情活动而明显增加，CVI的变化可以预测脉络膜新生血管 (choroidal neovascularization,CNV)的发展或复发。在另一项关于继发于AMD(非渗出)的地图样萎缩(geographic atrophy,GA)的研究中也有类似的结果[24]。玻璃疣和网状假性玻璃疣(reticular pseudodrusen,RPD)患者随访2 a后，TCA、LA、SA均较正常对照组减小。而RPD的患眼CVI较正常对照组、玻璃疣组均减小，而RPD患者的SA更大，提示脉络膜血管耗竭和纤维化替代可能在RPD的发病和疾病进展中起重要作用[25]。然而在印度人群的研究中显示，干性AMD伴厚玻璃膜疣患病率较西方人群低，CVI也升高，这可能与人种有一定关系[26]。对PCV按伴或不伴血管的高渗透性(choroidal vascular hyperpermeability,CVH)分组研究结果显示，与正常对照组相比，PCV患者CVI均减小，但是伴CVH者CVI高于不伴CVH者，CVI在脉络膜血管分布上的显着差异可能会拓宽人们对PCV发病机制的认识，并有助于治疗上的显著改进[27]。尽管随着年龄的增长，脉络膜血管发育发生了生理变化，但脉络膜形态与PCV、新生血管性AMD和健康眼不同，这与疾病的发病机制有一定关系[28]。

2.2 糖尿病视网膜病变Tan等[15]对糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者及健康人CVI进行比较分析，结果显示DM患者CVI降低,DM合并糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)患者的CVI也比患糖尿病无DR的患者低。DM无DR患者的CVI值也显著低于正常组，增殖性DR组CVI值也明显低于正常组、无DR组和轻/中度非增殖性DR组。在多元回归分析中，黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)增厚和中央视网膜变薄与CVI值显著相关[29]。另有研究中发现，CVI与DR严重程度呈负相关，也提示了脉络膜血管的功能性循环障碍在DR出现之前就已经发生了[30]。Kim等[31]关于DM的研究结果显示，动脉硬化程度：心-踝指数>9的DM伴或不伴DR，其SFCT减小、CVI减小，动脉硬化程度与CVI呈负相关，并建议DM患者如果伴有全身血管的动脉硬化要及时到眼科就诊随访。这些发现提示，即使在没有DR的情况下，脉络膜血管的改变也可能是DM的微血管事件。DR合并糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)组的CVI值明显低于对照组，CVI随DR加重而显著降低。 Okamoto等[32]关于DME的研究中，CVI在治疗后比治疗前降低，进行了全视网膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治疗者较未进行PRP者降低。因此，CVI可能是DM和DME所见微血管病变(血管狭窄和毛细血管丢失)的代表，而SFCT可能是由于缺氧和随后VEGF增加而可能出现的水肿和渗漏的继发性变化的代表。CVI可能更能反映潜在疾病或糖尿病微血管病变的严重程度，并且可能不受VEGF释放引起的继发性变化的影响[33]。

2.3 视网膜营养不良与年龄和性别匹配的健康对照组相比，具有遗传决定的视网膜营养不良[视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)、Stargardt病、视锥-棒营养不良、卵黄样营养不良]的患眼脉络膜血管减少，表现为CVI降低[34-35]。Stargardt病组与对照组相比CVI减小，且CVI与视力呈负相关，可能是由于两组SFCT无显著差异，LA减少，但SA代偿性增加，则CVI减少，SFCT不变[11]。Adhi等[36]研究结果也发现，Stargardt病的脉络膜大血管层减少，这可能是CVI减少的原因，但不是SFCT减少的原因。这些结果支持脉络膜缺血在视网膜营养不良的病因和疾病进展中的作用。

2.4 葡萄膜炎Agrawal等[37]发现，小柳原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada,VKH)在急性期管腔面积的增加可能是因为血流减慢而使管腔扩张，治疗后CVI明显降低。Liu等[38]在VKH的研究中发现，前葡萄膜炎发作时CVI降低，SA比LA下降更多，他们推测CVI的降低是由于脉络膜基质水肿和炎症细胞间质浸润所致。全葡萄膜炎与对照组相比CT和CVI均无明显差异，但是在随访过程中，基线和治疗后3个月相比CT无显著差异，但CVI却明显减少[12]。在关于青少年系统性红斑狼疮(juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE)的研究中发现，与对照组相比，CT、TCA、SA、LA均增加，由于LA、SA的增加，CT也变得更厚，但是CVI与对照组比较无明显差异，并认为可能是因为SLE为自身免疫性疾病，白细胞、炎症介质和抗体的增多可能导致SA的增加，由于血栓形成或第二次炎症反应引起的脉络膜血管扩张可导致LA的增加[39]。急性HLA-B27相关性前葡萄膜炎眼表现为CT增厚和CVI值明显增加，提示急性期脉络膜血管充血而不是间质扩张[16,40]。 Agarwal等[41]关于结核性多灶性浆液性脉络膜炎(tubercular multifocal serpiginoid choroiditis,TBMSC)的脉络膜血管变化的研究发现，TBMSC在疾病活动期间，CVI降低，提示脉络膜的血管相对减少。随着病变的愈合，脉络膜毛细血管萎缩伴脉络膜重塑。

2.5 中心性浆液性脉络膜视网膜病变急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSC)患者的CVI较眼睛和年龄相匹配的健康受试者的CVI增加[15,20]。Agrawal等[42]的研究发现，CSC患眼与年龄匹配的健康受试者相比，CSC急性期其CVI增加，且高于经治疗后恢复者，提示CSC急性期血管成分明显增加。CVI可作为早期诊断CSC和评估激光光凝或PTD后疗效的有用指标。Rasheed等[43]在研究激光对急性CSC脉络膜血管影响的前瞻性研究中发现，早期激光光凝确实会导致脉络膜形态的改变，但实际观察中发现SFCT和CVI并无明显变化，所以急性CSC早期激光光凝并没有额外的益处。

2.6 高度近视尤冉等[44]在高度近视的研究中发现，与对照眼组相比，患眼组测量区域的TCA、SA、LA均明显下降，CVI也明显降低，高度近视患者CT早于视网膜厚度出现下降，且脉络膜形态和结构发生明显异常，与其他研究结果一致[45]。Ng等[46]发现，高度近视性脉络膜新生血管患者在使用抗-VEGF治疗1 a后，SFCT变薄而CVI无改变，这种现象可能是因为Bruch膜两侧的连接组织受到离心力的作用，从而导致脉络膜的机械拉伸，进而导致间质成分和血管成分的变薄。

2.7 其他疾病Park等[47]关于开角性青光眼的研究发现，伴有视盘周围区域毛细血管丢失组的CVI较小，他们推测青光眼的发展与脉络膜血管的丢失有一定关系。黄斑前膜剥除术后患眼CVI较对侧健眼降低，提示脉络膜血管层结构发生改变，可能是机械牵拉引起的继发性炎症通过影响脉络膜的血管而导致CVI降低[48]。Egawa等[49]在原发性眼内淋巴瘤(primary intraocular lymphoma,PIOL)研究中发现，在治疗前，CVI较正常对照组降低，经氨甲喋呤玻璃体内注射治疗后CVI则增加。在整个疾病发展的过程中LA无明显变化，主要改变的是SA。王惠等[50]的研究发现，颈内动脉重度狭窄患者SFCT、TCA、LA、CVI均降低，并推测此类患者脉络膜微血管管腔变窄，流量降低，造成TCA、LA下降，同时CVI也相应下降；颈内动脉重度狭窄引起眼部血管低灌注，使得脉络膜局部血流量长期处于不足状态，最终影响脉络膜结构。所以引起眼部血流灌注不足的疾病其CVI降低。

3 问题和展望

目前对OCT图像二值化处理软件仍存在局限。首先，图像处理算法选择有待进一步证实，黑白像素边缘界定准确性欠缺，测量范围选择缺乏标准化规定，测量的重复性、一致性及再现性研究不足等。其次，CVI的测量是基于OCT图像中黑色像素代表LA、白色像素代表SA这一假设进行的数据处理，但尚无组织病理学研究证实此种假设。除此之外，CVI只是某个横断面的结果，对于疾病的整体观表现有所欠缺。目前的研究只能评估整个横断面的脉络膜血管，而不能具体分析脉络膜的大中小血管层。尽管如此，对OCT图像进行二值化处理所获取的指标CVI作为一个无创、高效的工具来作为疾病随访和解释不同视网膜脉络膜疾病的CT变化，在眼底疾病诊断、治疗及预后随访等方面的研究日益受到重视，成为研究的热点。未来有可能改变眼底疾病认知干预水平现状，推动眼底疾病临床及科研水平的提高。