不同剂量右美托咪定联合帕瑞昔布钠在瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的预防研究

卢钊楷 谭素云 王智钧 陈怀佳 陈醒霞

【摘要】 目的：研究不同劑量右美托咪定联合帕瑞昔布钠预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的效果。方法：将120例ASAⅠ～Ⅱ级的择期行鼻内镜下鼻窦手术患者采用随机法分为六组，每组各20例。对照组分三组：瑞芬太尼组（R组），瑞芬太尼+小剂量（0.4 μg/kg）右美托咪定组（RD），瑞芬太尼+帕瑞昔布钠组（RP）组;试验组分三组：瑞芬太尼+不同剂量右美托咪定+帕瑞昔布钠组（RDP1～3组），观察记录患者术后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h的疼痛视觉模拟评分，术后出现疼痛的第一时间、追加镇痛药的使用量和不良反应的发生情况。结果：各时间点VAS得分R组>RP组>RDP1组>RDP2组>RDP3组，R组>RD组>RDP1组>RDP2组>RDP3组，RDP1组与RDP2、RDP3组比较差异均有统计学意义（P<0.05），RDP2组和RDP3组比较差异无统计学意义（P>0.05），但RDP3组拔管即刻OAA/S评分2级例数明显增加。RDP三组在术后出现疼痛的第一时间、术后1 h内追加镇痛药使用量比较差异均无统计学意义（P>0.05），但RDP1组与RDP2、RDP3组术后24 h内追加镇痛药使用量比较差异有统计学意义（P<0.05）。RDP三组术后出现疼痛的第一时间较对照组延迟，术后1、24 h内追加镇痛药的使用量均低于对照组（P<0.05）。结论：右美托咪定和帕瑞昔布钠能明显减少瑞芬太尼导致的术后痛觉过敏，两者联合应用效果更佳，其中右美托咪定在一定剂量范围内（0.4～0.6 μg/kg）随剂量的增加而增强，但具有封顶效应，继续增加右美托咪定剂量会增加不良反应的发生，影响术后患者的苏醒。

【关键词】 右美托咪定 帕瑞昔布钠 瑞芬太尼 痛觉过敏

[Abstract] Objective： To explore the effect of different doses of Dexmedetomidine combined with Parecoxib Sodium on Remifentanil induced postoperative hyperalgesia. Method： A total of 120 ASA grade Ⅰ-Ⅱ patients undergoing nasal endoscopic sinus surgery were randomly divided into six groups， 20 cases in each group. Three control groups： Remifentanil group （R group）， Remifentanil+low dose （0.4 μg/kg） Dexmedetomidine group （RD group）， Remifentanil+Parecoxib Sodium group （RP group）. Three experimental groups： Remifentanil+different doses of Dexmedetomidine+Parecoxib Sodium group （RDP1-3 group）. The visual analogue scores of pain at 15 min， 30 min， 1 h， 2 h， 6 h， 12 h， 24 h after operation， the first pain time after operation， the dosage of additional analgesics and the occurrence of adverse reactions of the all groups were observed and recorded. Result： At each time， VAS of R group>RP group>RDP1 group>RDP2 group>RDP3 group， R group>RD group>RDP1 group>RDP2 group>RDP3 group. There were statistically significant differences between RDP1 group and RDP2， RDP 3 group （P<0.05）. There was no significant difference between RDP2 group and RDP3 group （P>0.05）， but the number of OAA/S grade 2 after the extubation second in RDP3 group increased significantly. There was no significant difference in the first time of postoperative pain and in the amount of additional analgesics used within 1 h in the three groups of RDP （P>0.05）， but there was significant difference in the amount of additional analgesics used within 24 h in RDP1 group compared with RDP2 group and RDP3 group （P<0.05）. The first time of postoperative pain was delayed in the three groups of RDP， and the dosage of additional analgesics in 1 h and 24 h were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Dexmedetomidine and Parecoxib Sodium can significantly improve the postoperative hyperalgesia induced by remifentanil. The combined use of Dexmedetomidine and Parecoxib Sodium has a better effect. Within a certain dose range （0.4-0.6 μg/kg）， Dexmedetomidine increases with the increase of dosage， but has a capping effect. Continuous increase of Dexmedetomidine dose will affect the postoperative pain and the recovery of the patient.

[Key words] Dexmedetomidine Parecoxib sodium Remifentanil Hyperalgesia

First-authors address： Dongguan Houjie Hospital Affiliated to Guangdong Medical University， Dongguan 523945， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.015

有关研究显示诱发瑞芬太尼痛觉过敏机制复杂，单一药物不能很好地预防痛觉过敏的发生。临床上应用右美托咪定或帕瑞昔布钠可以减少瑞芬太尼导致的术后痛觉过敏[1-2]。由于右美托咪定和帕瑞昔布钠预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏的机制各不相同，有学者分别对二者联用和单独使用的效果进行比较[3-6]。而二种药物联合应用时的剂量选择可能与单独应用一种药物时存在一定差异，目前对于两种药物联合使用改善术后痛觉过敏的用药模型和剂量把控的文献却极少报道。本研究对不同剂量右美托咪定联合帕瑞昔布钠对瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏的预防效果进行对比研究，寻找有效且安全的剂量范围，为临床进一步的应用提供参考，提高医疗质量和安全，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用随机、对照、双盲研原则，并已获得本院伦理委员会批准。选择2016年1月-2019年6月本院择期鼻内镜下鼻窦手术120例，按随机数字表法将患者分为六组，每组各20例。对照组三组：瑞芬太尼组（R组），瑞芬太尼+小剂量（0.4 μg/kg）右美托咪定组（RD），瑞芬太尼+帕瑞昔布钠组（RP）组;试验组三组：瑞芬太尼+不同剂量右美托咪定+帕瑞昔布钠组（RDP1组、RDP2组、RDP3组），RDP1组、RDP2组、RDP3组分别是静脉泵注右美托咪定0.4、0.6、0.8 μg/kg。

纳入标准：（1）ASA分级Ⅰ～Ⅲ级的成年患者;（2）年龄30～75岁;（3）BMI指数18～28 kg/m2;（4）手术时间2～4 h。排除标准：（1）已知对右美托咪定、帕瑞昔布及本研究其他药物过敏的患者;（2）肝肾功能异常、有高血压心律失常等心血管疾病、听力及视力障碍、有精神病史、长期服用镇静镇痛药物或对镇静鎮痛药物依赖、有认知功能障碍等患者;（3）有慢性疼痛史、疼痛感觉异常、肾脏病史、消化道溃疡史、代谢性疾病史、近期手术及创伤史的患者;（4）术中发生意外情况（如大失血，失血量>15 mL/kg;手术时间﹤1 h或>3 h）等。所有患者参与研究前均签署知情同意书，该研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 麻醉方法 所有患者入室前30 min给予长托宁0.5 mg静脉推注，静脉输注平衡液，常规检测心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、血压（BP）、呼吸末二氧化碳（PETCO2）、脑电深度监测（BIS）。患者均采用气管内插管全麻，以芬太尼4 μg/kg、丙泊酚2～2.5 mg/kg和顺式苯阿曲库铵0.15～0.20 mg/kg快速诱导插管，间歇正压通气。RD组、RDP1组、RDP2组、RDP3组麻醉诱导前分别静脉泵注右美托咪定（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：H20090248，规格：200 μg/瓶）0.4、0.4、0.6、0.8 μg/kg，20 min注射完成。所有患者以瑞芬太尼、丙泊酚维持麻醉，泵注瑞芬太尼（生产厂家：国药集团工业有限公司，批准文号：H20123422，规格：1 mg/瓶）0.3 μg/（kg·min），泵注丙泊酚4～6 mg/（kg·h），术中调整丙泊酚速率维持血压波动在基础值的20%，BIS值维持在40～50，调整呼吸机参数使PETCO2维持在35～45 mm Hg。手术结束前30 min时RP组和RDP组静脉注射1 mg/kg帕瑞昔布钠（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：J20080045，规格：40 mg/瓶）。手术结束前5 min停止使丙泊酚和瑞芬太尼，同时给予托烷司琼5 mg。待患者自主呼吸恢复后给予新斯的明1 mg、阿托品0.5 mg拮抗残余肌松药。当患者意识恢复、根据指令睁眼、自主呼吸恢复良好、吞咽呛咳等保护性反射恢复，RR>12次/min、VT>6 mL/kg并维持PETCO2在正常范围内，SpO2>95%、抬头5 s以上、握手有力时，拔除气管导管，送至PACU观察1 h。术后24 h内根据情况给以镇痛药物并登记。

1.3 观察指标及评价标准 主要观察指标为手术时间，瑞芬太尼用量，丙泊酚用量，呼吸恢复时间，拔管时间。拔管即刻进行OAA/S评分：1级，完全清醒，对正常呼名的应答反应正常;2级，对正常呼名的应答反应迟钝;3级，对正常呼名无应答反应，对反复大声呼名有应答反应;4级，对反复大声呼名无应答反应，对轻拍身体有应答反应;5级，对轻拍身体无反应，对伤害性刺激有反应。所有患者在麻醉恢复室（PACU）观察期间（1 h）和回病房后由一位不知道患者分组情况的麻醉医生，于术后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h时评价患者的疼痛视觉模拟VAS评分（0分：无痛;3分以下：有轻微的疼痛，患者能忍受;4～6分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分：患者有逐渐强烈的疼痛，疼痛难忍），评分>6分追加芬太尼1 μg/kg，记录术后出现疼痛的第一时间，1、24 h内追加镇痛药物例数（芬太尼注射液）和不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用统计学软件SPSS 22进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验。各组各时间点的VAS评分比较采用重复测量方差分析，如果出现时间和组间有交互作用时，采用固定时间点，对各个时间点的各组评分值做逐一的效应分析。术后出现疼痛的第一时间，1、24 h内追加镇痛药物等的组间比较采用单因素方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 各组患者年龄、体重、ASA分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 各时间点VAS疼痛评分的比较 各个时间点平均VAS得分结果：R组>RP组>RDP1组>RDP2组>RDP3组，R组>RD组>RDP1组>RDP2组>RDP3组。如果出现时间和组间有交互作用时，采用固定时间点，对各个时间点的各组评分值做逐一的效应分析，通过组间两两比较结果显示R组明显高于RDP三组，RP、RD组也分别高于RDP三组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。RDP1组与RDP2、RDP3组在各个时间点比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。RDP2组和RDP3组在任何时间点比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 各组发生不良反应、出现第一疼痛时间和1、24 h镇痛药物追加情况的比较 六组的不良反应两两比较的结果显示，R组的恶心、寒战发生率要明显高于RDP试验组，而心动过缓发生率RDP3组高于其他各组，R组、RP组、RD组第一疼痛时间出现明显比RDP各组早，1、24 h镇痛药物追加例数明显高于RDP试验组，差异均有统计学意义（P<0.05）。RDP各组组间镇痛药物追加两两比较，1 h镇痛药物追加三组无差别，但24 h追加镇痛药物RDP1组比RDP2组、RDP3组增加，差异有统计学意义（P<0.05）;RDP2组与RDP3组对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 各组患者呼吸恢复时间、拔管时间及拔管即刻OAA/S评分的比较 六组的呼吸恢复时间对比，差异均无统计学意义（P>0.05），但拔管时间RDP3组明显延迟。拔管即刻OAA/S评分2级的病例比例RDP试验组高于对照组，其中RDP3组与RDP1组、RDP2组比较差异有统计学意义（P<0.05），RDP1组和RDP2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

瑞芬太尼导致的术后痛觉过敏不但存在于动物实验[7-8]，临床上也是备受关注的一个问题。术中静脉泵注尤其是大剂量的瑞芬太尼后患者容易出现急性耐受和/或痛觉过敏，由此导致术后出现早期镇痛治疗效果不理想，继而可能发展成长期慢性疼痛。因此，降低或预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏的发生具有重要的临床意义[9]。瑞芬太尼导致痛觉过敏的机制很大可能与阿片受体改变、γ-氨基丁酸（GABA）受体减少以及NMDA受体系统的激活等有关。其中NMDA受体通路扮演着重要角色，瑞芬太尼通过激活阿片受体，使NMDA受体上的亚基组合发生了一定改变。瑞芬太尼输注后快速上调NMDA受体，引起阿片类药物的耐受，因此手术结束一旦停止输入就很快引起痛觉过敏[10]。因此，临床上迫切寻求有效缓解术后痛觉过敏的药物和方法，且尽可能减少不良反应。目前所知的药物有右美托咪定、氯胺酮、小剂量纳洛酮、帕瑞昔布等，而氯胺酮、纳洛酮等由于自身的诸多缺点，临床应用已经越来越少，而新型的右美托咪定和帕瑞昔布等无疑更受青睐[11]。右美托咪定的作用机制在于抑制NMDA受体突触后电位，减少其兴奋性，使疼痛刺激信号传入减少，并通过兴奋突触前和突触后α2受体的负反馈机制调节神经细胞膜的超极化，从而抑制痛觉神经元的兴奋性;同时右美托咪定也可作用于去甲肾上腺素能通路，抑制有害炎性递质的传递[12-13]。而帕瑞昔布钠属于环氧化酶2抑制药，通过降低中枢和外周前列腺素的合成，从而抑制痛觉过敏的发生。更值得注意的是，帕瑞昔布钠静注后在体内快速转化成伐地昔布，后者对环氧化酶2的抑制作用是前者的两万多倍，因此其镇痛作用非常强大。基于瑞芬太尼诱发痛觉过敏机制复杂，单纯一种药物不能很好预防的原理，而右美托咪定和帕瑞昔布针对痛觉过敏作用的是不同机制，也不存在配伍禁忌，因此临床上联合应用不但能增强预防痛觉过敏的效果，而且能减少不良反应的发生率。

本研究过程根据指南和临床经验选择药物使用[14-16]，采用的瑞芬太尼的术中维持剂量为

0.3 μg/（kg·min），此剂量高于临床常用剂量，但在瑞芬太尼的安全范围内。而对照组术后VAS评分处于高分值，与鼻窦手术这种微创手术引起的轻微创伤不相符，这也间接证实瑞芬太尼引发了患者术后急性痛觉过敏。本研究将疼痛视觉模拟VAS评分的观察时间选为术后15 min、30 min、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h这几个时间点，是根据耳鼻喉方面提供的相关数据提示，鼻內镜手术的术后疼痛一般在术后4 h后才可能达到高峰，而24 h后逐渐缓解[17]，因此本研究观察的时间点可以较为系统准确地评价患者术后疼痛的发生情况。本研究结果显示右美托咪定+帕瑞昔布组术后VAS评分明显小于对照组瑞芬太尼组、单纯右美托咪定组、单纯帕瑞昔布组，符合笔者的预期，说明右美托咪定和帕瑞昔布均具有抗瑞芬太尼诱发术后急性痛觉敏感的作用，且联合用药效果更佳。本研究用药根据药物作用疼痛模型和给药剂量相关，符合药物的药动学及药代学特点[18]，二者联用的效果评价对于临床用药具有一定的指导意义。另外，右美托咪定抑制痛觉过敏在一定范围内（本研究0.4～0.6 μg/kg）随剂量增大而增强[19-20]。而研究结果显示RDP2组和RDP3组在第一疼痛时间的出现时间，术后1 h内镇痛追加药物的用量上并无统计学差异，而RDP2、RDP3组与RDP1组相比，术后24 h内镇痛药物用量上减少，这些表明更大剂量的右美托咪定确实能更好地改善术后的急性疼痛。而RDP2组和RDP3组术后24 h镇痛药物用量上比较，差异无统计学意义（P>0.05），证明右美托咪定改善急性疼痛的作用是具有天花板的封顶效应。而从不良反应发生率的绝对值上来看，RDP3组的恶心和窦性心动过缓的发生率都要高于RDP2组和其他各组，拔管即刻OAA/S评分为2级的患者所占比率明显增加，说明术前给予0.8 μg/kg的右美托咪定会影响术后患者的苏醒。由此可见应用右美托咪定的剂量增加到一定程度，可能会增加不良反应的风险。

本研究对不同剂量右美托咪定联合超帕瑞昔布预防瑞芬太尼导致的术后痛觉过敏的进行对比研究分析，结果表明二者联合应用对于改善痛觉过敏的作用是确实有效，且效果随右美托咪定剂量的增加而升高，尤其是对于急性疼痛，值得临床推荐，但同时右美托咪定的应用也存在封顶效应，特别是对于后期疼痛，单纯增加右美托咪定的剂量并没有明显改善镇痛效果，反而会增加不良反应的发生率，因此临床用药剂量的把控值得注意。

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（收稿日期：2019-10-15） （本文编辑：周亚杰）