中药治疗肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症患者用药规律研究

赵进东 忻凌 余婵娟 舒仪琼 吴吉萍 鲍陶陶 石国斌 刘剑 郭呈林 方朝晖,3*

1.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031 2.安徽中医药大学第一临床医学院，安徽 合肥 230031 3.安徽省中医药科学院糖尿病研究所，安徽 合肥 230038

2型糖尿病合并骨质疏松症是较为常见的糖尿病慢性合并症之一，越来越多研究提示糖尿病是脆性骨折的危险因素，糖尿病患者骨质疏松症的发生率并不统一[1-2]。糖尿病合并骨质疏松症之本为肾虚，阴虚燥热，阴损及阳，渐至阴阳两虚，气之推动运行无权，瘀血阻滞为标，其主要病机为“肾虚血瘀”，病性为本虚标实，临床多表现为多尿、多饮、体重减轻、骨痛、脊柱变形，甚至发生骨折，治疗当补肾活血[3-4]。本研究建立肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症中药治疗数据库，通过分析应用中药治疗的用药规律，为形成中药治疗的经验提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源

研究病例来源于2018年1～12月在安徽中医药大学第一附属医院内分泌科采用中药治疗的193例肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症患者，处方582首。临床疗效判断的主要依据为患者多尿、多饮、体重减轻、骨痛等自觉症状及血糖、骨密度等指标的改善情况[5]，所选病案均为治疗后有效。

1.2 诊断标准

1.2.12型糖尿病合并骨质疏松症诊断标准：参照中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定的2型糖尿病诊断标准[6]和中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》制定的骨质疏松症诊断标准[7]。

1.2.2肾虚血瘀证诊断标准：参照《中药新药临床研究的指导原则》[6]制定肾虚血瘀证：咽干口燥，夜尿频多，神疲乏力，腰背疼痛，活动不利，肢体酸软或浮肿，肌肉枯萎，舌质暗淡，脉细涩或弦涩等。

1.3 纳入标准

①符合肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症诊断标准；②病历中患者的临床基线资料、处方用药等完整。③临床疗效有效者。

1.4 排除标准

①排除其他疾病引起的骨质疏松症。②合并有其他严重的糖尿病急性、慢性并发症者。③服用中药的依存性差者。

1.5 治疗方法

遵循糖尿病控制饮食，运动适量，在糖尿病、骨质疏松症常规治疗基础上均服用中药，早晚分服。

1.6 研究方法

1.6.1建立数据库及规范数据：医师梳理并将肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症患者年龄、性别、病程、血糖、骨密度等信息录入我院研发的“临床医案诊疗信息采集系统”，后由质控人员进行逐一对比核查，确保数据库中信息的完整性及准确性。依据2010年版《中华人民共和国药典》[8]对中药名称进行统一的结构规范化，如“生地”统一为“地黄”，“云苓”统一为“茯苓”，“勾藤”统一为“钩藤”，“北柴胡”统一为“柴胡”等。

2 结果

2.1 一般资料

193例患者中女157例，男36例，男女患病比率为1∶4.36。平均年龄(66.48±7.75)岁，病程(11.63±2.04)年。糖化血红蛋白(8.24±2.56)%，骨密度T值为-2.92±0.48。

2.2 药物使用规律

2.2.1用药总体情况：使用中药品种255种。使用频次前20味中药，见表1。其中最常用中药为茯苓，每张处方中出现频次所占比为78.52%。其中出现频次超过40%的中药还有白术、黄芪、泽泻、地黄、桂枝。

2.2.2四气五味及归经分析：中药温性药92味(36.08%)，寒性药 89味(34.90%)，平性药 59味(23.14%)，凉性药10味(3.92%)，热性药5 味(1.96%)。

中药甘味药156味(40.21%)，苦味药98味(25.26%)，辛味药82味(21.13%)，酸味药18味(4.64%)，涩味药17味(4.38%)，淡味药12味(3.09%)，咸味药5味(1.29%)。

表1 患者常用中药(次/%)Table 1 Common Chinese medicines for the patients(case/%)

中药入肝经者多达123味(20.36%)，入肺经药97味(16.06%)，入胃经药76味(12.58%)，入脾经药63味(10.43%)，入肾经药62味(10.26%)，入心经药57味(9.44%)，入小肠经药57味(9.44%)，入大肠经药31味(5.13%)，入膀胱经药19味(3.15%)，入胆经药13味(2.15%)，入心包经药3 味(0.50%)，入三焦经药3味(0.50%)。

2.2.3核心处方分析：通过熵聚类分析治疗过程中所用全部中药得到核心处方，共8味药，分别为茯苓、红花、黄芪、泽泻、白术、桂枝、陈皮、柴胡，见图1。

图1 患者的中药核心处方图Fig.1 Core prescriptions of traditional Chinese medicines for the patients

2.2.4中药药对配伍：对全部中药进行相对固定的药对配伍关联分析，支持度>50%，置信度>70%的两位药配伍组合有4组，三味药配伍组合有3组，见表2。

表2 常用药对Table 2 Common drug pairs

3 讨论

纳入研究患者平均年龄约66岁，平均病程约12年，与糖尿病患者病程10年以上往往伴有多种慢性并发症相一致[10-11]。同时糖化血红蛋白超过8%，与2型糖尿病患者控制目标中糖化血红蛋白达标值小于7.0%相比，提示糖尿病综合管理的达标率尚低。

本研究统计193例肾虚血瘀证2型糖尿病合并骨质疏松症患者信息，结果显示出现频次前5味的药物有茯苓、白术、黄芪、泽泻、地黄。其中温性2味，寒性2味，平性1味。甘5味，淡1味，苦1味。归脾经3味，肾经3味，心经2味，肺经2味，肝经1味，胃经1味，膀胱经1味。从5味药物的四气及结合全部药物中寒温比例约1∶1来分析，认为治疗2型糖尿病合并骨质疏松症寒温并用，方能符合长期患病患者寒热错杂的病性特征。现代医学认为2型糖尿病发病机制与脾(胰)功能紊乱密切相关[12-13]。多选择甘味药物，甘味的五行归脾，功效补益和中，不温不燥，不会暗伤阴精，又甘淡养阴。且与应用较多的苦味药物配伍，苦能坚阴，苦寒药物燥热之亢而保全阴气，均符合传统的消渴病阴虚燥热的病机。同时，甘味缓解止痛，能减轻以骨痛为主要表现的患者痛苦。多选择归脾经、肾经药物，脾旺则生化充足，气血源源不断；痰浊不生，气血调达，濡养全身；入肾经药物可补髓填精，益阴助阳，活血通脉。可见通过脾肾同调，从而改善2型糖尿病合并骨质疏松症患者因“不通则痛”“不荣则痛”病症。而从全部药物的归经分析，入肝经者最多。肝主藏血，在体合筋，连接骨节，2型糖尿病合并骨质疏松症的筋骨病变是肝肾同病的外在表现，又肝肾同源，故调肾不离疏肝、养肝等治法。

茯苓、泽泻、地黄与药物频次较多的牡丹皮配伍，构成六味地黄丸中的主要药物，地黄偏补肾阴，补患者之不足而治本。茯苓、泽泻、牡丹皮为其“三泄”药物，祛湿、化浊、活血等以治患者之标。四药合用，补泻兼顾，共治标本。陈建鸿等[14]采用六味地黄丸治疗55例2型糖尿病骨质疏松症患者12月后，抗酒石酸酸性磷酸酶水平显著低于对照组，骨钙素水平明显高于对照组，并明显增加患者腰椎、股骨颈骨密度水平，提高临床疗效。另有多项研究显示六味地黄丸可改善绝经后骨质疏松性疼痛、躯体和脑力疲劳等症状效果显著[15-16]。又有研究显示六味地黄丸治疗肾阴虚证绝经后骨质疏松症的机理可能与其上调CLCF1介导JAK-STAT信号通路、上调 TNP1 基因促进雌激素与其受体结合，促进骨形成，改善骨质疏松[17-18]。戴冰等[19]观察牡丹皮作为主药改善绝经后骨质疏松症大鼠模型的作用机制之一可能是通过调节股骨成骨细胞中OPG/RANKL/RANK 系统有关。

核心处方中茯苓为最核心药物。茯苓味甘、淡，平。归脾、肾等经，属淡渗利湿之品，然味甘平补阳，重健脾，助生气、生血之功效，故能鼓动机体阳气、精血外达于肢体，对于因寒、瘀、虚所致肢节疼痛皆有效。与其他核心药物桂枝、白术配伍，为《金匮要略》中苓桂术甘汤之主药，白术加强茯苓之健脾功效，桂枝通阳化气，合之共凑祛除因脾虚所生痰浊、瘀血之邪。苓桂术甘汤也应用于糖尿病前期、糖尿病的治疗中。梁厚策等[20]、柯斌等[21]研究表明，苓桂术甘汤可降低患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、体重指数等，改善胰岛素抵抗。红花，辛、温，归心、肝经。功效为活血通经，散瘀止痛。曹鹏冲等[22]观察红花煎剂对去卵巢大鼠模型能起到抑制腰椎骨量的丢失，提高腰椎骨的骨密度，促进骨小梁变密、变粗，连续性增加，从而防治骨质疏松症的发生。

通过关联规则发现的7组对药中，在张雪竹等[23]研究白术-茯苓靶点-疾病相互作用网络中发现白术-茯苓改善骨质疏松症的作用靶点蛋白为PTGS2。二甲双胍是治疗糖尿病患者的基础用药，其较频繁出现的胃痛、胃胀、恶心、泄泻等胃肠道不良反应往往影响患者的生存质量。李晨[24]研究观察到在服用二甲双胍基础上，加用茯苓-山药可以明显缓解患者的胃肠道不良反应，并且有辅助二甲双胍降糖的作用。

本研究初步总结了寒温并用、以甘味为主的补肾健脾活血类中药基于“通则不痛”“荣则不痛”治疗2型糖尿病合并骨质疏松症补泻兼顾，共治标本的用药规律，并体现中医原创思维中的首先确立2型糖尿病合并骨质疏松症这一疾病，再进一步确立肾虚血瘀证型，通过改善现代医学实验室指标及中医症状而凸显病证结合诊治模式[25]。今后，将增加样本量加强用药规律的临床验证观察及开展作用机制探讨，以期更好地指导临床实践。