直肠癌根治术保留左结肠动脉的疗效评价与Meta分析

周东旭，邓洋，李兆朋，郝朗松

作者单位：贵州省人民医院普外科，贵州 贵阳550004

结直肠癌作为我国最常见的恶性肿瘤之一，随着人们生活条件的不断改善，特别是西方国家饮食习惯的引入，我国人民饮食结构发生了较大的变化，结直肠癌发病率和死亡率在我国呈不断上升的趋势。在我国，根据中国国家癌症中心发表的《2015年中国癌症统计数据》结果显示，在2015年我国恶性肿瘤新发病例数约为429.2万人，相当于每天有1.2万人次的新增病例，结直肠癌发病率在男性病人和女性病人中分别位居全部恶性肿瘤的第5位和第4位，死亡率位居第5位［1］。虽然结直肠癌大部分发生在西方等发达国家，但是从最近发表的一系列相关研究结果来看，以美国为代表的发达国家近20年来结直肠癌的发病率下降较为显著，而在中国却呈不断升高的趋势［1-2］。

目前结肠癌的治疗方案是以手术切除为主的综合治疗，尽管新辅助放化疗及分子靶向药物治疗等综合性治疗措施越来越受到重视，但规范合理的根治性切除手术仍然是治疗结直肠癌的关键。直肠癌根治术全系膜切除（total mesorectal excision，TME）原则已达成基本共识，但目前对于直肠癌手术保留左结肠动脉（left colic artery，LCA）与否仍然存在较大的争议。

根据美国结直肠外科学会共识，直肠癌根治性切除术中肠系膜下动脉（Inferior Mesenteric Artery，IMA）结扎方法包括高位结扎（high tie，HT）和低位结扎（low tie，LT），HT是在IMA自腹主动脉发出后的起始部位结扎（即：不保留LCA），其可以常规的清扫253组淋巴结（IMA根部的区域淋巴结），LT是指在LCA自IMA发出后再结扎［3］。既往不保留LCA主要考虑病人术后复发转移等因素，有观点认为HT肠系膜下动脉有利于IMA根部淋巴结清扫，而保留LCA的LT切除组织较少达不到与HT相同的根治性切除效果。但是近来却有许多研究发现直肠癌根治术不保留LCA的HT不仅没有为病人带来长期生存受益［4］，同时还会不同程度的降低吻合口血流灌注，增加吻合口漏等短期并发症。因此，本研究通过检索国内外直肠癌根治术中是否保留LCA的相关文献进行Meta分析，评价两种不同手术方式对直肠癌根治术后短期并发症及长期疗效是否存在差异，为直肠癌手术保留LCA与否提供循证学依据。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1 检索策略 参考Cochrane协作网的检索策略，通过检索中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane、EMBase等数据库中关于直肠癌根治术中保左结肠动脉与否的所有文献，检索年限为数据库建立以来至2019年1月。中文检索词包括：直肠癌、直肠肿瘤、肠系膜下动脉、左结肠动脉、高位结扎、低位结扎。英文检索词包括：Rectal Neoplasms、Rectal Tumor、Rectal Cancer、Rectum Cancer、Mesenteric Arteries、Inferior Arteries、Inferior Mesenteric Artery、Left colic artery、IMA。使用逻辑符（AND∕OR）对检索词进行合并。献检索方法以PubMed为例：Title∕Abstract：（rectum cancer［Mesh］OR rectal neoplasms OR rectum neoplasm OR rectal tumor OR rectal cancer ORrectumcancer）AND（inferior mesenteric artery［Mesh］OR mesenteric arteries OR inferior arteries OR inferior mesenteric OR inferior mesenteric artery OR left colic artery OR IMA）。通过上述检索策略得到初步结果。

1.1.2 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：（1）研究设计类型：随机对照试验或观察性研究；（2）研究对象：病理结果明确诊断为直肠癌的病人；（3）干预措施：采用保留LCA的LT进行直肠癌根治性切除；（4）对照措施：采用不保留LCA的HT肠系膜下动脉进行直肠癌根治性切除；（5）结局指标：吻合口漏发生率、IMA根部淋巴结清扫数、淋巴结清扫总数、吻合口残端缺血性改变发生率、肿瘤局部复发率、肿瘤远处转移率、术后尿潴留及性功能障碍发生率。

文献排除标准：（1）会议论文；（2）论文数据不完整。

1.1.3 资料提取 根据文献纳入及排除标准，由2名研究员独立完成文献的筛选及数据提取，在遇到意见不一致时经共同讨论后决定，若仍不能达到统一则由第3名研究者参与解决。提取资料包括：（1）基本资料：作者姓名、发表年限、病人性别、病人年龄、肿瘤距肛缘距离、实验组及对照组样本量等；（2）术中基本资料：术中出血量、手术时间、残端缺血性改变（病人主观肉眼判断）、预防性造口例数；（3）结局指标：发生吻合口瘘例数、发生尿潴留例数、获取淋巴结总数、获取IMA根部淋巴结数、术后首次排气时间、术后住院时间、局部复发例数、远处转移例数。

1.1.4 文献质量评价 随机对照研究使用Jadad评分标准［5］进行评分，总计5分，小于或等于2分为低质量文献，大于或等于3分为高质量文献；非随机对照研究使用“纽卡斯尔·渥太华”星级评分［6］进行文献质量评价，最高得分为9颗星，大于或等于6颗星为高质量文献。

1.2统计学方法所有统计分析结果均由Rev-Man5.3软件计算得到。采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）或标准化均数差（Standard Mean Difference，SMD）对连续性变量进行统计分析；采用比值比（Odds Ratio，OR）对二分类变量进行统计分析。合并效应量以95%置信区间（CI）表示，若P＜0.05则表明两组间差异有统计学意义。异质性检验通过Q检验和I2值进行检验，当P＞0.1及I2＜50%时表明各研究间异质性差异无统计学意义，采用固定效应模型进行统计分析；相反若P≤0.1或I2≥50%，表明各个研究间异质性较大，若异质性无法通过方法学异质性及临床异质性解释时，采用随机效应模型分析或者仅进行描述而不合并。

2 结果

2.1检索结果通过检索式检索获得初始相关文献1 046篇，利用计算机查重软件，排除重复文献后剩645篇，阅读文献标题、摘要后排除明显不符合标准的文献，排除会议论文、综述、无对照组研究后剩65篇。仔细阅读文献全文，排除结局指标不完整、不符合纳入标准的文献45篇，最终纳入符合标准的20篇文献［7-26］（文献筛选流程图见图1），在所纳入研究文献中有2篇为随机对照研究，有18篇为队列研究，共有5 652例对象纳入研究，其中不保留LCA组有2 589例，保留LCA组有3 063例。纳入文献基本资料详见表1。队列研究根据“纽卡斯尔·渥太华”星级评分，有2篇文献评分9颗星，10篇评分8颗星，6篇评分7颗星；随机对照研究根据Jadad评分标准，有1篇文献评分3分，1篇评分2分；具体评分细则及结果分别见表2～4。

图1 文献筛选流程图

2.2临床疗效及其Meta分析结果

2.2.1 吻合口漏发生率 纳入文献中有20篇研究［7-26］描述直肠癌术后吻合口漏的发生情况，共纳入研究对象5 652例。未保留LCA组术后吻合口漏发生率为13.1%（339∕2 589），保留LCA组为8.5%（259∕3 063）。各研究间异质性差异无统计学意义（P＝0.07，I2＝34%），采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果显示未保留LCA组吻合口漏发生率明显高于保留组，且差异有统计学意义（OR＝1.56，95%CI：1.31～1.86，P＜0.000 01）（图2）。

表1 纳入文献研究对象的基本资料

表2 纽卡斯尔·渥太华评分细则

表3 纳入文献评分结果

表4 随机对照研究“Jadad”评分结果

2.2.2 吻合口残端缺血性改变的发生率 有5篇文献［7，9-10，15，19］研究报道吻合口残端缺血性改变发生情况，共纳入研究对象799例。未保留LCA组吻合口缺血性改变生率为9.4%（36∕404），保留LCA组为1.3%（5∕395）。各研究间异质性无统计学意义（P＝0.43，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果显示未保留LCA组吻合口残端缺血性改变发生率明显高于保留组，且差异有统计学意义（OR＝5.32，95%CI：2.37～11.91，P＜0.000 1）（图3）。

2.2.3 淋巴结清扫总数 有 12 篇文献［7，9-11，13-14，17-22］研究报道清扫淋巴结总数情况，共纳入研究对象2 322例。异质性检验提示存在明显异质性（P＜0.000 01，I2＝93%），逐一排除纳入文献进行敏感性分析，未发现导致异质性来源文献，考虑各研究间存在较明显的临床异质性或方法学异质性，故对研究结果不进行合并。在纳入的12篇文献中有9篇研究［7，9-11，13-14，17，21-22］认为保留LCA组与未保留组在淋巴结清扫总数上差异无统计学意义，有2篇研究［18-20］结果认为保留LCA组较未保留组能够获得更多淋巴结且差异有统计学意义，有1篇研究［24］结果提认为保留LCA组较未保留组获取淋巴结少且差异有统计学意义。

2.2.4 IMA根部淋巴结清扫数 有8篇研究［7，9-11，13，15，19-20］报道IMA淋巴结清扫情况，共纳入研究对象1 600例。研究间存在中等程度异质性（P＝0.004，I2＝66%），通过逐一排除单篇研究进行敏感性分析，分析结果提示异质性来源于周家铭等［25］，该篇研究结果提示保留LCA组IMA根部淋巴结清扫数目较对照组多，差异有统计学意义。通过仔细阅读文献发现该研究对病人术前常规行CT三维重建判断IMA分支分型，并根据不同分型进行精准低位结扎，该操作可能有利于增加淋巴结的清扫数目。排除该篇研究后共纳入研究对象1 056例，进行合并发现各研究间异质性差异无统计学意义（P＝0.63，I2＝0%），故采用固定效应模型分析，分析结果提示未保留LCA组与保留组在IMA根部淋巴结清扫数上差异无统计学意义（MD＝-0.09，95%CI：-0.22～0.04，P＝0.19）（图4）。

2.2.5 术后局部复发率 有6篇研究［8，12，15-17，22］报道术后2年局部复发情况，共纳入研究对象520例。各研究之间异质性差异无统计学意义（P＝0.85，I2＝0%），使用固定效应模型进行Meta分析，分析结果显示未保留LCA组术后局部复发率与保留组相当，差异无统计学意义（OR＝1.30，95%CI：0.61～2.79，P＝0.50）（图5）。

2.2.6 术后远处转移率 有6篇文献［8，12，15-17，22］研究报道术后2年远处转移情况，共纳入研究对象520例。各研究间异质性无统计学意义（P＝0.56，I2＝0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果提示未保留LCA组术后远处转移发生率与保留组相当，差异无统计学意义（OR＝1.15，95%CI＝0.65～2.05，P＝0.63）（图6）。

2.2.7 预防性造口发生率 有8 篇文献［8，12-14，16，18，25-26］研究报道预防性造口情况，共纳入4 098例病人。研究间异质性差异无统计学意义（P＝0.09，I2＝43%），采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果提示未保留LCA组预防性造口发生率较保留组高且差异有统计学意义（OR＝1.74，95%CI＝1.48～2.04，P＜0.000 01）（图7）。

图2 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后吻合口漏发生率对比森林图

图3 保留LCA组与对照组残端缺血性改变发生率对比森林图

图4 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术中清扫肠系膜下动脉（IMA）根部淋巴结数对比森林图

图5 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后局部复率对比森林图

图6 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后远处转移对比森林图

图7 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术中预防性造口发生率对比森林图

2.2.8 术中出血量 有15篇文献［7-12，14-22］研究报道术中出血情况，共纳入2 499例病人。研究间存在较大异质性（P＜0.000 01，I2＝96%），逐一排除纳入文献进行敏感性分析，未发现导致异质性来源，考虑各研究间异质性可能来源于临床或方法学，通过仔细阅读文献全文，未发现具体异质性来源，故对研究结果不进行合并。对术中出血量有报道的研究中有13篇研究［8-12，14-18，20-22］结果提示保留LCA组术中出血量与对照组差异无统计学意义。有2篇研究［7，19］结果显示未保留LCA组术中出血量较保留组多且差异有统计学意义。

2.2.9 术后首次排气时间 有13篇研究［7-8，10-12，14-16，18-22］报道术后首次排气情况，共纳入2 261例病人。研究间存在较大异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），逐一排除纳入文献进行敏感性分析，未发现导致异质性来源，考虑各研究间异质性来源于临床或方法学，通过仔细阅读文献全文，未检查出具体异质性来源，故对研究结果不进行合并。对术后首次排气时间有描述的研究中有6篇研究［7-8，15-16，20-21］结果提示，保留LCA组与对照组术后首次排气时间差异无统计学意义；有6篇研究［10-12，14，18，22］结果认为未保留 LCA 组术后首次排气时间较保留组晚，差异有统计学意义；有1篇研究［24］结果认为未保留LCA组术后首次排气时间较保留组早，且差异有统计学意义。

2.2.10 术后尿潴留 有 11 篇文献［9，11-12，14，18-24］研究报道术后尿潴留发生情况，共纳入研究对象2807例。各研究间异质性无统计学意义（P＝0.55，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，分析结果提示未保留LCA组术后尿潴留发生率与保留组相当，差异无统计学意义（OR＝1.08，95%CI：0.80～1.45，P＝0.62）（图8）。

2.2.11 术后性功能障碍发生率 有3篇研究［18-20］报道术后性功能障碍发生情况，共纳入研究对象719例。各研究间异质性无统计学意义（P＝0.48，I2＝0%），使用固定效应模型进行Meta分析，分析结果提示未保留LCA组术后性功能障碍发生率与保留组相当，差异无统计学意义（OR＝0.98，95%CI：0.61～1.58，P＝0.92）（图9）。

2.2.12 术后住院时间 有 6 篇研究［11、13-14、18、20、25］报道术后住院时间，共纳入研究对象2 152例。各研究间存在较大异质性（P＜0.000 01，I2＝100%），通过敏感性分析发现，异质性来源于同一研究者骆洋的2篇研究［14，18］，排除异质性来源研究后共纳入研究对象1 249例，通过合并后观察发现各研究间存在中等程度异质性（P＝0.09，I2＝53%），故采用随机效应模型进行Meta分析，分析结果提示未保留LCA组术后住院时间与保留组相当，差异无统计学意义（MD＝0.03，95%CI：-0.18～0.24，P＝0.76）（图10）。

2.2.13 发表偏倚 可见一定的发表偏倚（图11）。

3 讨论

目前直肠癌根治术采用微创方式在国内外已得到广泛开展，但对于术中是否保留LCA仍无统一标准，本文通过研究直肠癌根治术保留LCA与否，对病人近期并发症及远期疗效影响发现，保留LCA组较未保留组能够明显降低直肠癌病人术后吻合口漏的发生率、吻合口残端缺血性改变发生率及预防性造口发生率，同时在IMA根部淋巴结清除率、术后性功能障碍发生率、术后尿潴留发生率、术后局部复发率、远处转移率等与对照组相当。

在此研究之前也有研究［27］对直肠癌根治术中LCA保留与否进行Meta分析，本研究在该项研究的基础上增加了几篇高质量近期研究，纳入研究样本量增大，研究结果更为可靠，且本研究在对术后并发症分析过程中还分析了术后尿潴留及性功能障碍的发生情况，既往研究在肿瘤学预后上笼统将局部复发及远处转移一起合并分析，而本研究则对其分别进行统计分析。

图8 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后尿潴留发生率对比森林图

图9 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后性功能障碍发生率对比森林图

图10 保留左结肠动脉（LCA）组与对照组术后住院时间对比森林图

图11 吻合口漏研究文献发表性偏倚漏斗图

吻合口漏为直肠癌术后严重的并发症之一，一旦发生将会导致严重的后果，多数需持续冲洗引流、加强抗感染，严重时甚至需要再次手术等处理［28-30］，不仅导致住院时间延长、医疗费用增多，病死率增高，甚至还有可能增加肿瘤局部复发率［31］。影响吻合口漏的因素众多，其中局部血供为其独立危险因素，直肠癌切除术后吻合口局部血供主要依靠边缘动脉及Riolan动脉弓提供，Seike等［32］通过多普勒超声检查证实，高位结扎IMA后结肠断端血供分数下降较为显著，且年龄越大下降幅度越明显。本研究纳入文献中有20篇［7-26］对直肠癌前切术后吻合口漏有描述，对所纳入文献进行综合分析，结果提示保留LCA组吻合口漏发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义。有5篇［7，9-10，15，19］对吻合口残端缺血性改变进行描述，Meta分析结果提示保留LCA组残端缺血性改变发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义。研究结果表明保留LCA对维持吻合口局部血液供应起到关键性作用。预防性造口为吻合口漏的保护性因素，Hinoi等［33］研究表明保留LCA可降低预防性回肠造口发生率，与本研究中Meta分析研究结果一致。

IMA根部淋巴结转移是影响病人长期预后的独立危险因素［34］，因此该站淋巴结的彻底清除显得尤为重要。有研究表明HT能够明显降低直肠癌的局部复发率［35-36］，但Cirocchi等［37］的荟萃分析显示不保留LCA组与保留组相比，在生存获益方面并无明显优势。支持保留LCA者认为，IMA根部淋巴结的清扫在两种不同手术方式中并无差异，腹腔镜的高清放大作用可以清晰显露IMA根部的淋巴脂肪组织，可以在直视下精确的游离出IMA及其分支，故保留LCA组与不保留LCA组可以获得相同的淋巴结清扫数，并不会降低淋巴结清扫的标准［16-17］。本研究纳入文献中有 8篇研究［7，9-11，13，15，19-20］对第 3站淋巴结有描述，有 6 篇研究［8，12，15-17，22］对局部复发及远处转移进行描述，分别对其综合分析，结果提示保留LCA组与对照组在第3站淋巴结清扫数、局部复发及远处转移均差异无统计学意义。

直肠癌病人术后性功能障碍与尿潴留的发生均与盆腔自主神经损伤有关，直肠癌在根治的前提下尽可能保留病人正常生理功能已是现代直肠外科治疗的方向［38］。徐景志等［39］的研究认为保留LCA组术后排尿障碍和射精功能障碍发生率显著高于对照组，但同时也有研究者得出相反的结论，Mari等［40］的一项随机对照研究结果发现，保留LCA组病人术后在排尿情况及性功能评价明显优于对照组。本文纳入文献中分别有 11 篇［9，11-12，14，18-24］及 3［18-21］篇研究对术后尿潴留及性功能障碍有描述，综合性Meta分析结果表明保留LCA组术后尿潴留及性功能障碍发生率与对组相当，差异无统计学意义。

本研究分析结果与前人研究结果基本一致，是对前人研究结果稳定性的进一步确认及补充。然而，本研究也存在一定局限性，纳入的研究中随机对照较少，在对直肠癌术后局部复发及远处转移评价中随访时间较短，因此仍需要大量本的前瞻性、多中心的随机对照研究进一步验证。

4 结论

直肠癌切除术保留LCA组与不保留组相比，能够明显降低吻合口漏的发生，同时对近期并发症及远期疗效并无影响。故认为保留LCA的LT切实有效，建议直肠癌手术病人应常规保留LCA，特别对于高龄病人同时合并糖尿病、血管疾病及呼吸系统疾病者更应该加以保留。