中性粒细胞与淋巴细胞比值对进展期胃癌化疗患者的预后价值

黄昱颇 韩双印（通讯作者） 蒋振华 刘博伟 李修岭

（郑州大学人民医院消化内科 河南 郑州 450003）

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 统计数据，2018 年全球胃癌新发病例约103.3 万例，死亡病例约78.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5 位、死亡率第3 位[1]。胃癌在中国的发病例数和死亡例数分别占全球范围发病和死亡的42.6%和45.0%，是我国癌症防治的重点[2]。进展期胃癌生存期短，预后差，治疗方案有限。临床上根据TNM 分期评估肿瘤负荷、淋巴结及远处器官转移情况判断预后，然而处于相同分期的进展期胃癌预后仍可有较大差异。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是近年受到关注的肿瘤预后指标，在多种肿瘤临床治疗的预后判断中得到应用。本文旨在对进展期胃癌患者化疗前外周血NLR 对患者预后预测的价值进行探讨。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月—2018 年12 月我院收治的进展期胃癌患者。纳入标准：（1）胃镜活检病理确诊为胃癌，失去手术机会，进入一线化疗；（2）化疗前2 个月内未接受任何形式抗肿瘤治疗；（3）肝、肾功能正常。排除标准：（1）患有血液系统疾病，骨髓造血功能异常，治疗开始前使用过影响骨髓造血药物；（2）患有甲状腺功能亢进或减退、弥漫性血管内凝血、结缔组织病；（3）化疗前2 月内存在严重感染。经筛选后共入选82例，其中男性57例(69.51%)，女性25例(30.49%)，中位年龄67(43 ～91)岁。

1.2 数据采集

收集患者临床资料，包括性别、年龄、淋巴结转移、肝转移和T N M 分期。收集治疗前血常规、血清白蛋白、纤维蛋白原，以血常规中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比计算NLR 值。

1.3 随访

以确诊日期为观察起点，对治疗后出院患者采用电话通信随访。复查包括常规体格检查、血常规、肝肾功能及影像学检查等。生存时间为确诊日期至死亡日期或者至随访结束。随访结束时间为2019 年12 月。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计分析。NLR与临床病例资料(性别、年龄、淋巴结转移、远处转移、TNM 分期等)相关性采用卡方检验。采用Kaplan-Meier 法计算生存率，不同分组生存率的比较采用log rank 检验。多因素Cox 回归分析用于分析与胃癌预后相关的独立危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般资料

完成随访74 例，随访率90.2%。对随访的74 例患者NLR值进行计算，得出中位NLR 值为3.1，将NLR ≥3.1 定义为NLR 升高。结果显示，高NLR 组患者39 例，占52.7%，低NLR组患者35 例，占47.3%。对不同NLR 组临床病理特征进行统计比较，结果显示，高NLR 组和低NLR 组间性别、年龄、TNM分期、肝转移、淋巴结转移差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 NLR 与患者临床病理特征的关系Tab 1 Comparison between NLR and the clinicopathological features of the patients

2.2 两组间生存分析

Kaplan-meier 生存分析结果显示，高NLR 组与低NLR 组间OS 无显著统计学差异（P=0.091，图1），两组间PFS 差异有统计学意义（P＜0.05，图2）。

图1 高NLR 组与低NLR 组OS 生存曲线比较Fig 1 Kaplan-Meier curves of survival rate of OS according to NLR

图2 高NLR 组与低NLR 组PFS 生存曲线比较Fig 2 Kaplan-Meier curves of survival rate of PFS according to NLR

对可能影响进展期胃癌患者化疗后预后的变量进行Cox 回归分析。OS 单因素Cox 回归分析显示，NLR 与进展期胃癌患者预后无明显关联（P=0.070，表2）。PFS 单因素Cox 回归分析显示，NLR（P=0.003）、淋巴结转移（P=0.033）是影响进展期胃癌患者化疗后PFS 的独立危险因素，进一步将其纳入多因素Cox 回归分析显示，NLR（P＜0.05，表3）是影响PFS 的独立危险因素。

表2 总生存期的单因素Cox 回归分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival by Cox regression model

表3 无进展生存期的单因素及多因素Cox 回归分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of overall survival and progressed-free survival by Cox regression model

3.讨论

肿瘤预后指标是肿瘤治疗中关注的重点之一，近年多项国内外研究尝试NLR、外周血血小板与淋巴细胞比值(Plateletlymphocyte ratio，PLR)[3]、预后营养指数(Prognosis Nutritional Index，PNI)[4]、纤维蛋白原[5]、C 反应蛋白与白蛋白比值(CRP/Alb)[6]等炎症、营养相关指标来评估预后。胃癌组织产生IL-1、IL-8 和TNF-α 等趋化因子吸引中性粒细胞聚集到肿瘤组织内部成为肿瘤相关中性粒细胞(Tumor-associated neutrophils，TANs)[7]，TANs 合成并分泌更多IL-1、IL-8、IL-12 和TNF-α 等细胞因子参与调控胃癌发生与发展。淋巴细胞作为免疫系统的重要组分参与肿瘤细胞的免疫监视，抑制肿瘤增殖与浸润，肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的聚集被认为是机体对肿瘤细胞的免疫应答反应[8]。NLR 升高提示中性粒细胞相关炎症反应活跃，淋巴细胞介导的抗肿瘤反应减少，弱化依赖淋巴细胞的抗肿瘤细胞免疫效应，导致肿瘤恶化、转移甚至死亡。

多项临床研究支持NLR 的预后价值，Aziz 等在一项进展期胃癌临床研究中将研究对象分为高NLR 组(NLR ＞3)与低NLR 组(NLR ≤3)，低NLR 组的PFS 与OS 均高于高NLR 组，多因素分析表明NLR 是OS 的独立预后因素，但与PFS 无关[9]。韩国一项研究纳入268 例晚期转移性胃癌患者，低NLR 组(NLR ≤3)与高NLR 组(NLR ＞3)相比有更长的中位PFS 和中位OS[10]。截止目前的研究基本认同NLR 与进展期胃癌预后程度有密切相关性，治疗前较低的NLR 提示患者更有可能从治疗中获益。但NLR 增高能否作为胃癌预后独立预测因素尚存争议，且NLR 作为预测因子临界值的设定仍无标准。

本结果表明，NLR 是进展期胃癌化疗患者PFS 的独立预测因素。此类患者化疗前较高的NLR 提示更短的无进展生存期，疾病可能在较短时间内出现进展。由于样本量偏小，部分患者失访，存在误差。基于此，未来可开展联合多种炎症指标和TNM 分期的大样本临床对照实验或前瞻性研究，以期得出精准预测胃癌预后的指标，为临床医生规划精准个体化治疗方案提供更好的评判依据。