适宜密切监测的甲状腺微小乳头状癌的临床特征分析

王向明杨见明

2014年WHO公布的全球癌症报告中指出，每年新发的甲状腺癌中一半以上的数量为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma,TMC）[1]。PTMC的诊疗越来越受到重视。目前，PTMC的治疗首选手术治疗[2，3]。但有文献报道部分PTMC呈惰性生长，患者终生都很少出现肿瘤进展，预后良好[4-7]。因此，目前关于PTMC的手术必要性众多学者间存在着较大争议[8]。

密切监测（active surveillance）是指在疾病出现明确进展之前，无需立即手术而是一直应用细致的诊断模式来检查疾病状态变化的一种积极观察[9]。近些年，经过选择的PTMC患者非手术密切监测的一系列前瞻性研究显示[4-6]，5～10年的随访观察期间，4%～15.9%的患者出现肿瘤直径增大，1%～3.4%的患者出现淋巴结转移，没有一例患者死于PTMC或者出现远处转移，而且出现肿瘤进展时再行手术治疗的患者仍有良好的临床预后及生存率。因此，有些学者建议部分PTMC可考虑行密切监测，而不是立即手术[10，11]。但是，不是所有的PTMC都适宜行密切监测代替立即手术。任何较大的乳头状甲状腺癌都是由PTMC进展来的，部分PTMC病理亚型具有高侵袭性，早期即可出现转移，对于这类PTMC均建议立即手术。低风险PTMC是指没有存在淋巴结转移、腺体外侵犯、远处转移或病理学高危亚型等不良特征的PTMC，Ito等[4]认为低风险PTMC都可以作为密切观察对象。因此，本研究中我们回顾PTMC患者的临床资料与术后病理，比较不同年龄、性别、肿瘤直径及单灶或多灶的PTMC间癌转移率是否存在显著性差异，明确适宜密切监测的PTMC患者的相关临床特征，以避免一部分无需手术的PTMC患者接受过度治疗。

资料与方法

1 一般资料

整理安徽医科大学第二附属医院2017年1月～2018年12月手术治疗的PTMC患者的临床资料及术后病理数据，术后病理中存在癌转移证据是指发现淋巴结转移、腺体外侵犯、周围淋巴血管侵犯及远处转移。本研究中准许纳入的PTMC患者标准为：①于我院行首次甲状腺切除手术；②术后病理PTMC诊断明确；③临床资料及术后病理数据完整。排除标准：①术后病理不明确或非乳头状甲状腺癌；②肿瘤直径超过1cm；③有甲状腺癌家族史或童年时期头颈部放射史；④合并有其他部位恶性肿瘤。共有162例PTMC患者纳入本研究。

2 方法

2.1 ROC曲线分析

以PTMC术后病理中是否存在癌转移证据判断的是否适宜密切监测为金标准，分别计算以PTMC患者的年龄、肿瘤直径判断是否适宜密切监测的灵敏度、特异度以及最佳诊断临界值。

2.2 单因素分析

在162例PTMC患者中，比较不同肿瘤直径、性别、年龄、单灶或多灶的患者是否适宜密切监测之间是否存在统计学差异。

2.3 多因素分析

在162例PTMC患者中，将以上临床特征纳入二元Logistic回归方程，通过计算结果明确适宜密切监测的PTMC患者的相关临床特征。

3 数据的处理与分析

结果

1 162例PTMC患者的临床病理特征

本研究纳入的162例PTMC患者年龄24～68岁，平均（44.51±10.31）岁，肿瘤直径3～10mm，平均7.04±2.22mm，见表1。

表1 162例PTMC患者的临床病理特征分布情况

2 根据PTMC的患者年龄、肿瘤直径判断适宜选择方案

2.1 图1和图2的百分比折线图显示，随年龄组增大，适宜行密切监测的各组百分比呈上升趋势，适宜行立即手术的PTMC患者百分比变化趋势，则无明显规律。

2.2 根据PTMC患者的年龄判断是否适宜密切监测的ROC曲线中，最大的约登指数对应的年龄值为判断是否适宜密切监测的最佳诊断临界值。如图3所示，年龄的最佳诊断临界值为51.5岁，预测年龄＜51.5岁时适宜行立即手术，而年龄＞51.5岁时适宜行密切监测的灵敏度和特异度分别为36.4%和96.2%。

2.3 根据PTMC的肿瘤直径判断是否适宜密切监测的ROC曲线中，最大的约登指数对应的肿瘤直径值为判断是否适宜密切监测的最佳诊断临界值，如图4所示，肿瘤直径的最佳诊断临界值为7.5mm，预测肿瘤直径＞7.5mm时适宜行立即手术，而肿瘤直径＜7.5mm时适宜行密切监测的灵敏度和特异度分别为45.5%和55.8%。

3 单因素分析

表2 162例PTMC患者适宜选择方案与相关临床特征之间的单因素分析结果

如表2所示，单因素分析结果表明，年龄＜51.5岁组与＞51.5岁组之间的PTMC癌转移率及适宜选择方案上差异有统计学意义（P＜0.05）。不同的性别组、肿瘤直径组及单灶与多灶组之间的PTMC癌转移率及适宜选择方案上差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 多因素分析

表3 162例PTMC患者适宜选择方案与相关临床特征之间的多因素分析结果

如表3所示，多因素分析结果表明，年龄＞51.5岁是PTMC患者适宜行密切监测的重要相关因素（OR=13.871，P＜0.05）。

讨论

Sugitani等[5]认为PTMC按生物学特征可以分为三种类型，应该区别对待。第一种为检查中意外发现的没有症状的PTMC，肿瘤不具有侵袭性，风险极低，定期随访观察已是足够的。第二种为低风险PTMC的早期阶段，如在随访观察中发现肿瘤进展，再行手术治疗并不影响患者的预后。第三种为有临床症状的PTMC，肿瘤已出现临床进展，一旦发现建议立即手术。然而，迄今为止，并没有什么影像检查或分子生物标志可以预测无症状PTMC的病程进展，只有定期观察可以区分肿瘤为进展的PTMC和惰性PTMC。而Ito等[6]对1235例低风险PTMC患者进行平均时间长约75个月的非手术密切观察结果显示，患者年龄与所观察的PTMC的病程进展显著相关，低风险PTMC老年患者可能是最好的接受密切监测的候选人。因此，本研究中，我们主要探讨PTMC患者的临床特征与PTMC是否适宜行密切监测之间的相关性。

本研究中，PTMC的癌转移率为32.10%（52例/162例），与文献报道的31.0%～64.1%相符合[12，14]。也就是说一半以上的PTMC是可考虑行密切监测，而不是需要立即手术。如图1所示，随着年龄增大，PTMC患者出现癌转移的概率逐渐下降。ROC曲线分析结果显示根据PTMC患者年龄判断是否适宜密切监测的最佳诊断临界值为51.5岁，预测患者年龄为51.5岁时行立即手术或密切监测的灵敏度、特异度相同，两种选择方案均适宜。同时结合单因素和多因素分析结果，发现年龄＞51.5岁是PTMC患者适宜行密切监测的相关因素（P＜0.05）。本研究中，当年龄＞51.5岁时，术后病理中未发现癌转移证据，适宜密切监测的PTMC患者百分比为95.12%（39例/41例），这与Ito等[6]的低风险PTMC密切监测的前瞻性研究结果相一致，也与美国及韩国甲状腺学会关于甲状腺癌的最新指南相符合[2，15]。推测原因可能为：Takano等[7]报道根据甲状腺癌的自然病程，可将甲状腺癌分为自限性癌症和致死性癌症，自限性癌症的开始可能发生在婴儿时期，经历有限的生长，它们中大多数在中年时期停止生长，然后转变为PTMC；致死性癌症在中年时期突然出现，经历快速和无限制的增殖，可导致患者出现癌症相关死亡。若一个甲状腺癌癌灶在患者老年时期仍表现为一个无症状低风险乳头状微小癌，那么该癌灶应该是一个没有侵袭性、呈惰性生长的自限性癌症，不会出现癌转移，时间在这其中起到了筛选作用。

本研究中，随着肿瘤直径增大，各直径组PTMC癌转移率变化无持续上升或下降的趋势，ROC曲线分析结果显示，根据肿瘤直径判断是否适宜密切监测的最佳灵敏度与特异度均小于60%，说明该判断方法是不恰当的。相关因素分析结果也显示肿瘤直径、性别及多灶性这些临床特征与PTMC患者的癌转移率及是否适宜行密切监测之间相关性不高（P＞0.05）。

结论

年龄是PTMC有无癌转移及是否适宜行密切监测的重要相关临床特征，对于年龄＞51.5岁的低风险PTMC患者，适宜行密切监测。