重组人红细胞生成素治疗老年髋部骨折围手术期贫血的效果研究

2020-08-21 08:52:38 中国现代医生 2020年18期

叶小龙 马遇伯

[摘要] 目的 研究重組人红细胞生成素(Recombinant human erythropoietin,rhEPO)对全髋关节置换术后失血性贫血的治疗效果。 方法 选取2018年6~12月48例单侧全髋关节置换患者进行实验。随机分为实验组和对照组,实验组术前使用rhEPO,且用药期同时补铁;对照组不使用rhEPO,仅补铁。用药及手术前后都须检测两组患者的网织红细胞、血红蛋白、红细胞压积。实验组同时检测血压、血小板、血钾及谷丙转氨酶和尿素氮的含量。 结果 实验组的网织红细胞、血红蛋白和红细胞压积检测值用药后不同时间点均比对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组患者的谷丙转氨酶和血钾、血压和血小板及尿素氮测定值治疗前后除血钾和尿素氮有统计学差异外(P<0.05,但仍属于正常值范围),其余均无统计学差异(P>0.05)。用药后,实验组出现1例皮疹,2例注射部位疼痛,均自行减缓。 结论 全髋关节置换患者围手术期使用rhEPO能较好预防和改善患者贫血状况,具有良好的耐药性。rhEPO能促进原红细胞分裂增殖并维持其活力,治疗期间需同时补铁。

[关键词] 重组人红细胞生成素;髋部骨折围手术期;贫血;单侧全髋关节置换术

[中图分类号] R683.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701(2020)18-0104-06

A study of the effect of recombinant human erythropoietin in the treatment of perioperative anemia of hip fracture in the elderly

YE Xiaolong1   MA Yubo2

1.Mudanjiang Medical University, Mudanjiang 157000, China; 2.Department of Osteology, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University, Mudanjiang 157000, China

[Abstract] Objective To study the therapeutic effect of recombinant human erythropoietin (rhEPO) on hemorrhagic anemia after total hip arthroplasty. Methods 48 patients with unilateral total hip arthroplasty from June to December 2018, were selected for the experiment and were divided into experimental group and control group. The experimental group was administered rhEPO before operation, and iron was supplemented at the same time of medication. The control group was not administered rhEPO and was only given iron supplementation. It was made sure that reticulocyte, hemoglobin and hematocrit of the two groups of patients be tested before and after medication and operation. In addition to them, blood pressure, platelet, blood potassium, the contents of glutamic pyruvic transaminase and BUN were simultaneously tested in the experimental group. Results The test values of reticulocyte, hemoglobin and hematocrit in the experimental group were higher than those in the control group at different time points after administration, and the difference was statistically significant(P<0.05). Among the values of glutamic pyruvic transaminase and blood potassium, blood pressure, platelet and urea nitrogen of the patients in the experimental group, except blood potassium and urea nitrogen which showed statistically significant difference(P<0.05 but still within the normal range), all had no statistical difference (P>0.05). After medication, 1 case of rash and 2 cases of pain at the injection site appeared in the experimental group, which were both alleviated by time and without intervention. Conclusion An administration of rhEPO to patients undergoing total hip arthroplasty during perioperative period can effectively prevent and ameliorate anemia in patients, and the drug resistance is optimistic. RhEPO can promote the division and proliferation of erythrocytes and maintain their vitality.Iron supplementation is required during the treatment.

[Key words] Recombinant human erythropoietin (rhEPO); Perioperative period of hip fracture; Anemia; Unilateral total hip arthroplasty

髋部骨折好发于老年人,近年来我国人口老龄化形势严峻,髋部骨折患者数量逐年递增[1]。目前,针对老年群体进行手术是治疗髋部骨折最有效的方法。髋部骨折在临床上多选用择期手术而非急诊手术,先对老年患者进行全面检查,才能更好地促进术后恢复[2]。多数患者术后鲜有显性失血情况,但隐性失血隐患较大,易造成贫血,严重影响患者的恢复。另外,Hamid R等[3]对204例60岁及以上的髋关节骨折患者进行回顾性分析,结果表明,髋部骨折死亡率为24%,年龄增长会提高死亡率。例如全髋关节置换术可以有效减轻大多数髋关节病变晚期患者的疼痛、起到矫正畸形和恢复髋部功能的效果。但因手术渗血多、创面大及术区松质骨面和髓腔内止血困难,又因患者年纪较大,身体素质相对较弱,所以术后的贫血仍普遍存在,研究表明[4]:髋部骨折后,约30%~45%的患者血红蛋白浓度低于正常人群标准,大约10%的严重贫血。据统计[5],约1/3~1/2髋部骨折的患者需要红细胞输注。髋部骨折的发病率越来越高,也增加了红细胞输注的需求量。但红细胞输注也可能涉及到其他疾病的发病率和死亡率。异基因输血会影响患者的健康,也会增加额外的社会成本和导致血液短缺[6]。重组人红细胞生成素(rhEPO)是在红细胞生成素(EPO)基础上研究出的新型基因工程药品,大量临床研究证明其治疗肾性贫血效果显著。研究人员对286例接受全髋关节置换术及全膝关节置换术的患者进行为期10个月随访调查,证实术前应用促红细胞生成素能有效减少全髋关节置换术后和全膝关节置换术输血[7]。本研究在2018年6~12月将24例进行全髋关节置换的患者采用针对性的术后失血性贫血的rhEPO治疗,临床取得较好的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取48例全髋关节置换术患者为实验对象,按以下标准进行选择:(1)年龄65~70岁;(2)基础血红蛋白浓度为110~160 g/L;(3)无难管制高血压;(4)无血液循环系统疾病;(5)无细胞衍生物过敏史和人血清白蛋白过敏史。48例患者中,男24例,女24例,年龄65~70岁,平均67.5岁。其中退行性骨关节炎占32例,类风湿性关节炎占4例,股骨颈陈旧性骨折占12例;均为单侧手术,骨水泥型全髋关节置换有16例,混合型全髋关节置换30例,非骨水泥型全髋关节置换有2例。

48例患者随机男女均分为实验组与对照组,各24例。实验组中,男12例,女12例,平均年龄68.5岁,退行性关节炎16例,类风湿性关节炎2例,股骨颈陈旧性关节炎6例;对照组中,男12例,女12例,平均年龄66.5岁,退行性关节炎16例,类风湿性关节炎2例,股骨颈陈旧性关节炎6例。两组组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

1.2 方法

实验组于术前4 d开始皮下注射rhEPO[北京四环生物制药有限公司,规格:2500IU/(1 mL·瓶);国药准字:S20000022],每次10 000 IU,两日一次,连用2周;用药期间同时口服硫酸亚铁,每次300 mg,每日3次;对照组仅口服硫酸亚铁,每次300 mg,每日3次,无需皮下注射rhEPO。实验组每次皮下注射rhEPO时间间隔相同,实验组与对照组口服硫酸亚铁时间相同。手术操作由同组人员完成,术式相同。

术式:麻醉生效后,患者取相应卧位,常规消毒,铺无菌巾,于髋关节外侧,以大转子为中心,向上下各延伸7 cm作纵切口,切开皮肤、皮下组织至露出阔筋膜,切开阔筋膜及阔筋膜张肌,于大转子前方切开臀中肌前1/3,掀起臀中肌,显露关节囊,T形切开关节囊,可见股骨颈、股骨大小转子完整,保留股骨距用摆锯距离小转子1.5 cm处截断股骨颈残端,取出股骨头,清理髋臼,去除髋臼多余软组织,选用髋臼锉依次与髋臼外展呈40°、前倾呈15°,打磨髋臼,最后选择匹配髋臼假体打入髋臼,同时安装髋臼内衬。屈髋、内收、外旋大腿,充分显露股骨近端,股骨开口器开髓,髓腔挫选择打入股骨柄假体,安装股骨头试模,内旋内收,屈膝屈髋,复位,各方向活动无脱位现象,对比双下肢长度等长,试膜脱位,取出试模假体,冲洗球彻底冲洗髋臼,安装股骨头匹配假体(骨水泥、混合型、非骨水泥),安装满意后再次复位髋关节,各方向活动,无脱位表现。冲洗、止血,放置引流管,依次缝合关节囊、臀中肌、阔筋膜张肌,缝合深筋膜、皮下组织、皮肤,敷贴覆盖。

1.3 观察指标

在用药前、术前1 d,术后1、5、9 d分别检测:空腹时用无菌真空采血管采集5 mL静脉血,加入10 mg EDTA.K2抗凝剂与血液充分混匀,调整血细胞分析仪温度至20℃,取一部分血液放入仪器(南昌格利特科技有限公司,GRT-6002)检查出血红蛋白浓度(Hemoglobin,Hb)、网织红细胞数(Reticulocyte,Ret)、红细胞压积(Hematocrit,Hot)。实验组在治疗前后,都须用水银血压计监测血压水平,血常规检查血小板数量,血生化检查血钾含量(serum potassium,K+)、谷丙转氨酶(glutamate pyruvic transaminase,GPT)和尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)变化情况,先将生化分析仪(南昌格利特科技有限公司,GRT-3002)预热10 min,选择全血模式将吸液管插入混匀的待测试样中,点击开始分析,即可得到测量结果。

1.4 统计学处理

实验结果用均数±标准差(x±s)表示,组间均数对比选用t检验(SPSS统计软件包)和F检验。通过查t界值表和F界值表,得P值范围,对比P=0.05这一临界值,判断差異是否具有统计学意义,从而判定实验结果是否具有可比性。

2 结果

2.1 两组出血和输血情况比较

术中出血量约600~800 mL(估计出血量=渗血纱布数×30 mL+负压吸引瓶中的血量)。对照组出血量为(750.1±18.22)mL,实验组出血量为(720.6±21.37)mL,两组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。术中两组患者的血定安为500 rd,常规输血量均为600 ral。实验组术后进行二次输血,而对照组术后有4例由于Hot低于0.30 L/L接受异体浓缩红细胞200 nd/人。

2.2 两组术后康复情况比较

所有病例均一期愈合,术后第2天,对照组出现3例身体情况较差无法下地行走,故功能锻炼延迟至术后第4天,实验组患者在医生指导下用步行器或双拐辅助行走;术后6周两组患者均改为扶单拐行走;12周后均弃拐行走。

2.3 rhEPO对Ret的影响

实验组用药后Ret值升高,术前1 d与用药前差异明显(P<0.05)。術后实验组与对照组Ret值有一过性降低,后渐升高,实验组Ret值一直高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4 rhEPO对Hb的影响

实验组用药后Hb值渐上升,术前1 d与药前相比差异明显(P<0.05)。术后实验组与对照组的Hb值均有下降,后渐升高,实验组的Hb值一直比对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.5 rhEPO对Hot的影响

给予药物治疗后,实验组Hot值渐升高,术前l d与药前差别较明显(P<0.05)。术后实验组与对照组Hot值都有下降,随后渐升高,实验组的Hot值始终比对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.6 rhEPO对其他观测项目的影响

实验组治疗前后分别对血压、血小板(PLT)、谷丙转氨酶(GPT)、尿素氮(BUN)、血钾(K+)进行了检测,结果显示除血钾和尿素氮有统计学差异外(P<0.05,但仍属于正常值范围),其余均无统计学差异(P>0.05)。见表3。

2.7 rhEPO的耐受性分析

实验组用药后,1例患者发现皮疹,但未经特殊处理;2例患者注射部位有局部疼痛及硬结,更换注射部位后有减缓。

3 讨论

全髋关节置换术后,贫血是较普遍的并发症,会严重影响患者术后的康复治疗,需尽早诊断并进行治疗。Licheng Zhang等[8]于2000年1月~2012年1月对1330例髋部骨折患者进行为期2年的随访发现,导致患者贫血的原因在手术前后及术后恢复各不同。这更为我们临床上进行贫血诊断提供依据。更有研究表明[9],贫血等级是评估手术相关合并症发病风险的标志。目前常用Ret、Hot、Hb三项指标进行推测,Ret直观体现骨髓造血功能的强弱,Hot反映红细胞的体积在全血中的占比,Hb是红细胞进行生理功能的物质基础,与红细胞的数量及单个红细胞的体积有关。

促红细胞生成素受体(Erythropoietin receptor,EPOR)是细胞因子受体中的一种。目前,研究表明[10],rhEPO因含有独特的糖基化成分,仅对哺乳动物的贫血起治疗作用。促红细胞生成素(EPO)和EpoR之间的相互作用是红细胞生产和成熟的重要机制,激活造血系统[11]。1948年Bonsdofff与Jalavisto提出了“促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)”的概念,表明该因子能刺激产生红细胞。rhEPO的问世,同时开创了肾性贫血治愈从无到有的先河[12]。1957年Jacobson等证实EPO由肾脏产生,而后EPO普遍被医学界接受;1985年Jacobson等先后提取出人、小鼠和猴的EPO基因,开始用于基因工程批量制造重组人红细胞生成素(rhEPO),并用于临床治疗。Mohammed Elshiekh等[13]通过对大鼠肾脏缺血再灌注损伤前进行重组人红细胞生成素预处理,发现促红细胞生成素预处理提高了细胞的抗氧化防御系统。大量临床试验证明[14]:重组人促红细胞生成素不仅能改善贫血,也能在器官受损或相关功能障碍导致的脑卒中时有降低心肌梗死、创伤、出血和脓毒症发病率的功能。此外,促红细胞生成素受体(EPOR)参与多种非造血组织的功能活动,包括骨骼的发育再生[15]。Jan Hendrik等[16]通过对猪进行促红细胞生成素自体移植研究发现,EPO在骨折治疗方面有极佳的潜力。

目前,rhEPO已作为治疗肾性贫血的常规药物[17]。生理稳态下,EPO是由肝脏Kupffer细胞和肾小管周围间质细胞产生,血液中EPO浓度约为10~18 mU/mL。EPO的产生速率由机体的供氧量决定,氧气通过缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor,HIF)脯氨酰羟化酶传感(Prolyl hydroxylase,PHS)致使促红细胞生成素(EPO)进行表达调控[18]。慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)可以通过重组人促红细胞生成素(EPO)进行补充治疗。但是会导致促红细胞生成素含量远超出我们EPO正常的生理范围,研究数据表明[19],可能导致CKD患者出现高血压。EPO主要生理功能为促使原红细胞增殖分裂且维持其活性,保证红细胞充足且连续供应,现广泛用于治疗多种临床贫血疾病。近几年的研究证实[20],术后贫血几乎不能引发内源性EPO的增长,导致红细胞生成迟缓,加重贫血症状。若想提高血红蛋白含量和红细胞压积,迅速增加红细胞数量,采用外源性rhEPO尤为重要。

所以,rhEPO在临床治疗贫血上的应用日益广泛。Atabek等对40例术后患有重症贫血的患者均分为实验组和对照组进行观察研究,实验组使用rhEPO进行1周治疗后较对照组红细胞压积有显著升高,2周内两组患者红细胞压积均升高。提示重症术后贫血患者会有1周造血停滞现象,rhEPO在术后l周内亦加速红细胞压积复原。Nguyen DH等[21]在患癌小鼠模型的研究中发现,rhEPO治疗组血红蛋白浓度明显高于对照组。目前,研究人员从分子水平对促红细胞生成素进行基因干预,能够更好地表达治疗贫血的基因位点[22]。本实验对围手术期用rhEPO的全髋关节置换患者进行全程观测,发现患者使用rhEPO后血红蛋白含量、网织红细胞数量、红细胞压积的恢复速率均佳于对照组;且术中出血量和输血量无统计学差异的前提下,对照组有4例患者术后二次接受异体成份血,而实验组术后无再次输血病例,提示:rhEPO可以加快全髋关节置换术后血红蛋白含量及红细胞压积的复原,并避免术后贫血的发生,同时减少术后患者输入异体成分血。本组除l例出现皮疹和2例伴有局部疼痛、硬结外,无其他明显不良反应。实验过程中,患者血压水平、血小板数量、血钾、谷丙转氨酶和尿素氨的含量治疗变化前后差异无统计学意义,证明了rhEPO运用于临床的安全性。

目前,rhEPO是重症监护患者的高频使用药物[23]。Morais C等[24]研究表明,rhEPO能有效改善癌症患者的贫血症状,但在研究过程中发现,与rhEPO治疗贫血相关联的缺氧诱导因子(HIF)有促使基因突变,诱发癌症的风险。Miyake M等[25]通过对促红细胞生成素受体在治疗贫血过程中进行免疫组织化学染色,发现与正常组织相比,EPO在肺癌和淋巴瘤的表达明显增高。Shi X等[26]通过应用rhEPO对恒河猴自身免疫性贫血和对大鼠辐射性贫血进行一段时间治疗后效果显著。研究报道[27],对9例血液透析的患者进行2年的rhEPO治疗及随访,长效和短效rhEPO,在贫血治疗过程中均有赖于铁蛋白发挥效应。来自伊朗的一项报道[28]阐述了贫血与肝脏功能减退的关系,为临床应用rhEPO治疗贫血相关研究提供了一定的临床参考。目前,一种可以替代rhEPO的新型治疗贫血制劑EpoR受体激动剂[29]已经问世,它相比较rhEPO更安全、更有效,用于治疗一些疾病,如大脑和周围神经损伤,糖尿病并发症、肾缺血、罕见疾病、心肌梗死、慢性心脏病等。

髋部骨折的患者在围手术期使用促红细胞生成素(rhEPO)在缩短术后的康复时间,加速康复愈合进度,改善患者生活、生存质量方面起着重要作用[30]。但髋部骨折后的红细胞输注是否能改善术后贫血康复需进一步进行科学论证,同时促红细胞生成素(rhEPO)结合铁改善髋部骨折术后康复也需要深入研究[31],不能仅研究术前促红细胞生成素(rhEPO)的作用,而是贯穿整个围手术期通过搜索相关文献进行数据采集,划分时间点,进而全面综合分析,与只服用补铁剂相比,用网织红细胞数量(Ret)、血红蛋白浓度(Hb)、红细胞压积(Hot)三项指标进行药效的比较,为髋关节置换手术患者术后的康复做更为精确和有效的指导,减少患者经济负担和避免异体输血风险,缓解当前紧张的临床供血需求。

综上所述,促红细胞生成素(rhEPO)能明显改善老年患者髋部骨折围手术期贫血症状,作用机制是通过抑制STAT3信号通路磷酸化和促进SOCS3表达发挥疗效;同时,使用促红细胞生成素无明显不良反应,用药相对安全可靠。但会使机体血红蛋白合成增加,间接使体内铁贮存相应不足。导致功能性缺铁,难以生成红细胞,影响rhEPO的应用疗效。所以在rhEPO治疗时,应进行补铁。rhEPO临床治疗贫血具有重要研究价值和广阔的发展前景。

[参考文献]

[1] Melita Buljan,Damir Nemet,Branko T,et al.Two different dosing regimens of human recombinant erythropoietin beta during preoperative autologous blood donation in patients having hip arthroplasty[J].International Orthopaedics(SICOT),2012,36:703-709.

[2] Potter LJ,Doleman B,Moppett IK,et al. Research group,division of clinical neuroscience, university of nottingham,nottingham,UK:A systematic review of pre-operative anaemia and blood transfusion in patients with fractured hips[J]. Anaesthesia,2015,3(18):483-500.

[3] Hamid R,Seyedi MSc,Mehrdad Mahdian MSc,et al.Prediction of mortality in hip fracture patients:Role of routine blood tests[J].Arch Bone Jt Surg,2015,3(1):51-55.

[4] Martin Rowlands,Daren P Forward,Sahota O,et al.The effect of intravenous iron on postoperative transfusion requirements in hip fracture patients:Study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2013,3(14):288-302.

[5] Máximo,Bernabeu-Wittel,Reyes Aparicio,et al.Ferric carboxymaltose with or without erythropoietin for the prevention of red-cell transfusions in the perioperative period of osteoporotic hip fractures:A randomized contolled trial. The PAHFRAC-01 project.BMC Musculoskeletal Disorders,2012,3(13):27-35.

[6] 徐鸿尧,戴志宏,黄河,等.蔗糖铁联合使用重组人促红细胞生成素治疗老年髋部骨折贫血的临床疗效观察[J].中国骨科,2019,32(5):444-447.

[7] Hany Bedair MD.Preoperative erythropoietin alpha reduces postoperative transfusions in THA and TKA but may not be cost-effective[J].Clin Orthop Relat Res,2015, 473:590-596.

[8] Licheng Zhang,Pengbin Yin,MD,et al.Anemia on admission is an independent predictor of long-term mortality in hip fracture population[J].Medicine,2016,95(5):1-8.

[9] Mathias Mosfeldt,Ole B Pedersen.Value of routine blood tests for prediction of mortality risk in hip fracture patients[J].Acta Orthopaedica,2012,83(1):31-35.

[10] Jez J,Castilho A.Expression of functionally active sialylated human erythropoietin in plants[J].Biotechnol J,2013, 8(3):371-382.

[11] Barbora Feckova,Patricia Kimakova. Far-western blotting as a solution to the non-specificity of the anti-erythropoietin receptor antibody[J].Oncology Letters,2016, 12:1575-1580.

[12] Sato Y,Yanagita M.Renal anemia:From incurable to curable[J].American Journal of Physiology-Renal Physiology Published,2013,305(9):1239-1248.

[13] Mohammed E,Mehri K.Ameliorative effect of recombinant human erythropoietin and ischemic preconditioning on renal ischemia reperfusion injury in rats[J].Nephrourol Mon,2015,7(6):e31152.

[14] Oscar McCook,Michael Georgieff,Mc Cook,et al.Erythropoietin in the critically ill:Do we ask the right questions?[J]. Critical Care,2012,3(16):319-326.

[15] Lin Wan,Fengjie Zhang.EPO promotes bone repair through enhanced cartilaginous callus formation and angiogenesis[J].Plosone,2014,9:7.

[16] Jan Hendrik,Duedal Rlfing,Jonas Jensen,et al.A single topical dose of erythropoietin applied on a collagen carrier enhances calvarial bone healing in pigs[J]. Acta Orthopaedica,2014,85(2):201-209.

[17] Jiang J,Tian F,Yun Cai,et al.Site-specific qualitative and quantitative analysis of the N- and O-glycoforms in recombinant human erythropoietin[J].Anal Bioanal Chem,2014,406(25):6265-6274.

[18] Tojo Y,Sekine H.Hypoxia signaling cascade for erythropoietin production in hepatocytes[J].Mol Cell Biol,2015, 35(15):58-72.

[19] Ingo Flamme,Felix Oehme.Mimicking hypoxia to treat anemia:HIF-stabilize rBAY85-3934(Molidustat) stimulates erythropoiet in production without hypertensive effects[J].Plosone,2014,9:11.

[20] 易莉,伊彬彬,侯辰,等.中國人民解放军总医院骨科:一项荟萃分析和系统统评价,评估促红细胞生成素在全髋关节和膝关节置换术中的应用[N].2018:1191-1204.

[21] Nguyen DH,Chen NG,Zhang Q,et al.Vaccinia virus-mediated expression of human erythropoietin in tumors enhances virotherapy and alleviatescancer-related anemia in mice[J].Mol Ther,2013,21(11):2054-2062.

[22] Tomokazu Souma,Norio Suzuki,Yamamoto M.Renal erythropoietin-producing cells in health and disease[J].Front Physiol,2015,6: 167.

[23] Jelkmann I,Jelkmann W.Impact of erythropoietin on intensive care unit patients[J].Transfus Med Hemother,2013, 40(5):310-318.

[24] Morais C,Johnson DW, David W,et al.Functional significance of erythropoietin in renal cell carcinoma[J].BMC Cancer,2013,10(13):14.

[25] Miyake M,Goodison S,Adrienne Lawton,et al.Erythropoietin is a JAK2 and ERK1/2 effector that can promote renal tumor cell proliferation under hypoxic conditions[J].J Hematol Oncol,2013,6:65.

[26] Shi X,Yang J,Adrienne Lawton,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human EPO-Fc fusion protein in vivo[J].PLoS One,2013,8(8):e72673.

[27] Kazuya Takasawa,Naohisa Tomosugi.Regulation of hepcidin-25 by short-and long-acting rhEPO may be dependent on ferritin and predict the response to rhEPO in hemodialysis patients[J].Nephron Extra,2014,4(1):55-63.

[28] Yarjou,Sadeghpour,Esmail Nazem,et al.Liver function and anemia pathogenesis in Iranian traditional medicine[J].Iran Red Crescent Med J,2015,17(1): e17099.

[29] Sanchis-Gomar F, Perez-Quilis C,e Giuseppe Lippi,et al.Erythropoietin receptor (EpoR) agonism is used to treat a wide range of disease[J].Mol Med,2013,30(19):62-64.

[30] Cenzer IS,Tang V,Boscardin WJ,et al.One year mortality after hip fracture:Development and validation of a prognostic index[J].J AmGeriatr Soc,2016,64(9):1863-1868.

[31] Torres-Campos A,Floria-Arnal LJ,Muniesa-Herrero MP,et al.Hospital general obispo polanco. Teruel (Espa?a):Valor de la hemoglobina al ingreso como predictor de transfusión de sangre alogénica en fractura de cadera[J]. Acta Ortopédica Mexicana,2018,32(6):347-353.

(收稿日期:2019-12-26)