IgE在湿疹发病中的作用机制

谭汉旭 王文革

[摘要] 免疫球蛋白E（IgE）在湿疹等许多自身过敏性疾病的发病机制中扮演重要角色。研究发现，IgE主要通过其在肥大细胞、嗜碱性细胞等细胞上的高亲和力受体FcεRⅠ及低亲和力受体FcεRⅡ（CD23）发挥作用，此外还能通过半乳糖凝集素-3信号通路活化肥大细胞和嗜碱性细胞，最终导致自身免疫性疾病的发生。本文对近期相关文献进行综述，对IgE在湿疹等自身免疫相关性疾病中发挥的作用和可能发病机制进行分析，以期为日后药物研发和临床工作提供指导。

[关键词] 免疫球蛋白E;FcεRⅠ;CD23;半乳糖凝集素-3;湿疹;特应性皮炎;自身过敏性疾病

[中图分类号] R758.23          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（b）-0034-04

[Abstract] Immunoglobulin E （IgE） plays an important role in the pathogenesis of many autoallergic diseases such as eczema. The study found that the IgE play a role mainly through its high affinity receptor FcεRⅠand low affinity receptors epsilon FcεRⅡ （CD23） in mast cells and basophilic cells， In addition， mast cells and basophilic cells can be activated by the galactosin-3 signaling pathway， eventually lead to the occurrence of autoimmune diseases. This paper reviews the recent literature and analyzes the role and possible pathogenesis of IgE in autoimmune diseases such as eczema， in order to provide guidance for future drug development and clinical work.

[Key words] Immunoglobulin E; FcεRⅠ; CD23; Galectin-3; Eczema; Atopic dermatitis; Autoallergic diseases

濕疹（atopic dermatitis，AD）是一种常见的过敏性疾病，以慢性反复的皮肤炎症和瘙痒为特点。据统计，全世界约有5%的成年人和10%的儿童受到这种疾病的困扰[1]。目前学术界主流观点认为，湿疹的发病是在遗传因素的基础上，由于变应原进入和微生物定植，形成皮肤异常免疫反应和炎症。这种异常的免疫反应涉及如朗格汉斯细胞和皮肤树突细胞对变应原的提呈、Th2为主的异常免疫反应、调节性T细胞功能障碍、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）过度产生和嗜酸粒细胞增高等多个环节[2]，而IgE在其中扮演着重要的角色。

IgE在正常人的血清中含量极微，能在不同的组织和器官中引起炎症免疫反应，在过敏性疾病中发挥重要的作用。研究发现，约有80%的湿疹患者测得血清IgE水平升高[3]，这部分患者与血清IgE水平正常的湿疹患者比较，FLG基因的突变程度、皮肤屏障功能受损程度及疾病的严重程度均有所增加。IgE主要通过其在肥大细胞、嗜碱性粒细胞等细胞上的高亲和力受体FcεRⅠ及低亲和力受体FcεRⅡ（CD23）发挥作用。FcεRⅠ与IgE结合后会激活细胞，促使其释放预先形成的介质，并产生其他炎性细胞因子，如组胺、肿瘤坏死因子和白三烯等。而FcεRⅡ（CD23）则以诱导形式存在于B细胞、T细胞、DC细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞中，FcεRⅡ有助于调节IgE的合成，并在抗原呈递中发挥作用。

1 IgE介导自身过敏的遗传基础

除了PLA2G7、MS4A2、IL4R、白细胞介素（IL）-10、IL12RB1、STAT4/6、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和GATA3等广为人知的与过敏有关的基因位点外，近来的研究还发现了许多能独立于外部刺激调节IgE产生的等位基因，如Weidinger等[4]发现，FCER1A基因多态性对总IgE水平影响最大，而RAD50和STAT6的影响则较小。

此外，IgE的浓度变化还与IL21R基因启动子的多态性相关，IL21R基因中的-83T-C启动子多态性能改变在γ干扰素（IFN-γ）刺激下的IgE合成反应。在小鼠模型中敲除IL-21后，免疫反应产生的IgE水平上升，而相比之下，人类IL21R基因的功能缺陷则会导致严重的原发性免疫缺陷疾病[5]。Chalubinski等[6]还发现，在机体对外源性化学物质（如β2受体激动剂和糖皮质激素）的应答中，β2肾上腺素受体基因启动子的多态性对调节IgE的产生有重要影响。

IgE合成基因的调控十分复杂，近年来，随着现代深度测序技术的发展，发现了越来越多与特应性风险相关并影响IgE水平的基因突变。如Kabesch等[7]对IL4基因进行测序，发现了14种新的基因多态性，远超此前所发现的2种。另外，目前关于IgE和HLA多态性的研究还相当匮乏，但IgE能通过免疫复合物参与抗原的摄取，并通过MHCⅡ类分子向CD4细胞表达，因此，HLA基因型极有可能与IgE的调控相关，但具体机制尚待进一步研究。

2 IgE抗体的细胞和分子效应

在有关IgE抗体的研究中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞往往因其表达高水平的FcεRⅠ而受到关注，但实际上其他受体如FcεRⅡ（CD23）和半乳糖凝集素-3（Galectin-3）同样能与IgE结合并诱导细胞应答。FcεRⅡ可通过裂解为IgE-BF/sCD23调节IgE生成，而Galecti-3则能与包括IgE和FcεRⅠ在内的多种细胞表面和细胞外基质蛋白相互作用，并最终促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化。这两种受体在自身过敏性疾病的发展中均具有重要意义。

2.1 FcεRⅠ信号通路

FcεRⅠ是一种异型多聚复合物，一般以αβγ2四聚体或αγ2三聚体的形式存在机体中。α亚基不包含胞内信号转导基序，但它能与IgE以极高的亲和力相结合（Ka ≈ 1010 L/mol）;β亚基是包含一个免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motive，ITAM）的4次跨膜受体;而两个γ亚基各自则包含一个ITAM[8]。以αβγ2形式表达的FcεRⅠ主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，而以αγ2形式表达的FcεRⅠ则可见于多种细胞中，如DC细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞等。由于其对IgE的高亲和力，FcεRⅠ通常与单体IgE相结合，只有当多价抗原与IgE结合引起至少2个以上的FcεRⅠ交联时，才会触发信号级联，导致肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒。这些颗粒包括趋化因子受体，如浆细胞样DC细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的CCR7和嗜碱性细胞上的选择素CD62L，以及pDCs上的共刺激分子，如CD83和CD86。此外，自身免疫性IgE能更高效地激活pDCs，并在FcγRⅡA的共同作用下进一步增强与IgG的协同作用，即使在浓度比IgG低几个数量级时，也能促进B细胞的增殖和浆细胞的分化[9]。此外，FcεRⅠ还参与诱导IL-16在朗格汉斯细胞中的表达，而IL-16正是CD4+T细胞、DC细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子。因此，自身免疫性IgE可能会加重如湿疹等过敏性疾病的严重程度。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上结合的IgE能增强FcεRⅠ的表达，使其能结合更多的IgE，从而降低抗原诱导的细胞激活的阈值[10]，这对于血清和组织IgE水平升高的湿疹患者具有重要的意义。抗IgE抗体的治疗不仅可以降低血清IgE水平，而且还会降低FcεRⅠ在DC细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的表达[11]。此外，FcεRⅠ结合的IgE可以促进肥大细胞的存活和迁移，某些IgE甚至还能以抗原非依赖性的方式诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放细胞因子[12]。

IgE在與FcεRⅠ结合和抗原交联后会被迅速中和[13]。一方面，血清中的游离IgE会被DC细胞和单核细胞清除;另一方面，当交联发生时，自身抗原会被中和并刺激如TLR等细胞内的模式识别受体。在pDCs中，针对dsDNA的IgE自身抗体被中和并定向到噬菌体系统，其中TLR9被激活以介导INF-α、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子的生成。被中和的IgE还可经由嗜碱性粒细胞、皮肤朗格汉斯细胞和DC细胞通过MHCⅡ类分子呈递给幼稚T淋巴细胞并诱导Th2类细胞的产生。此外，CD1c+DC细胞能交叉表达内源性抗原并诱导细胞毒性CD8+细胞产生，而Th2细胞则能有效地抑制这一作用[14]。而在单核细胞上，FcεRⅠ诱导的是抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）而非抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytic activities，ADCP），但后者与FcεRⅡ的结合密切相关。

近年来，Dehlink等[15]发现了一种由单个α亚基组成可溶性的FcεRⅠ（soluble FcεRI，sFcεRI），体外实验表明，sFcεRⅠ产生于细胞与FcεRⅠ的结合过程中，但其在体内产生的机制尚未明确。sFcεRⅠ能以1∶1的比例与IgE结合，和膜结合的FcεRⅠ具有相似的亲和力，因此可作为游离IgE和IgE介导的细胞活化的可溶性调节物，并在一定程度上阻止IgE与细胞受体的结合，使FcεRⅠ的表达水平下调。用sFcεRⅠ进行的体内外实验表明，其对肥大细胞和嗜碱性粒细胞具有抑制性作用，但它在自身过敏性疾病中的作用机制仍有待明确。

2.2 FcεRⅡ（CD23）信号通路

目前，有关IgE介导的免疫反应研究大都集中在肥大细胞或嗜碱性粒细胞和FcεRⅠ信号转导上，然而，IgE的低亲和力受体FcεRⅡ，即CD23，在调节IgE生成以及T细胞抗原呈递方面亦具有重要作用。

CD23广泛分布在上皮细胞、B细胞、T细胞、朗格汉斯细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞等多种细胞上，它属于依赖Ca2+结合碳水化合物的C型凝集素，其C端头部含有3个凝集素同源区，虽然单个CD23凝集素同源区与IgE-Fc结合的亲和力较低，但3个同源区同时与IgE结合时会形成一个与FcεRⅠ亲和力相当的（Ka ≈ 108～109 L/moL）的强结合域。CD23易被人解整合素样金属蛋白酶10（ADAM10）酶解，形成多种形式的CD23可溶性片段，而且所有的裂解片段均保留IgE的结合位点，因此它们又被称为IgE结合因子（IgE-bingding factor，IgE-BF），而Bansal等[16]发现，IgE-BF存在于系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病中。除IgE外，CD23还能与CD21、CD18/CD11b、CD18/CD11c、MHC-Ⅱ、卵裂素受体等多种配体相互作用，并对其功能产生影响[17]。如sCD23（三聚体）能通过与CD21结合促进IgE产生，膜结合的CD23则能与IgE相互作用诱发负反馈调节[18]，而湿疹等自身过敏性疾病的发生很可能与CD23这种调节B细胞分泌IgE的能力密切相关。

CD23结合的IgE-抗原复合物还可以通过促进抗原呈递（facilitated antigen presentation，FAP）途径呈递给T细胞。在FAP中，与抗原结合的IgE-CD23分子被转运到MHCⅡ类分子上，再由MHCⅡ类分子提呈到B细胞表面，而被活化的CD23+B细胞则能以BCR非依赖性的方式直接向T细胞呈递抗原。由于FAP跳过了抗原与BCR结合的过程，致使B细胞最终产生针对CD23内化抗原表位的特异性抗体，即造成了表位扩展[18]。表位扩展可以发生在分子内部或分子间，是机体在抵御外来病原体入侵中以最有效的攻击方式，对多种异己表位产生应答的表现。但这种对外来抗原表位的防御反应若扩展到对自身抗原的异常应答，便可产生自身表位特异性的抗体和淋巴细胞，成为自身免疫病的重要发病机制之一。经由CD23-MHC-Ⅱ轴的抗原表达效率与FcγRs介导的DC细胞的抗原表达效率相当，效率远远高于经由BCR呈递的途径。当自身抗原和病原体的表位在序列和/或构象上相似，而针对抗病原体的IgE（IgEPATH）又能与自身抗原结合时，这种情况尤其值得关注[19]。低亲和力的IgEPATH与自身抗原的相互作用可通过FAP依赖性的表位扩展影响高亲和力的IgE自身抗体，对于湿疹等与IgE自身抗体有关的免疫性疾病来说，B细胞的表位扩展可能是推动疾病进展的一个重要因素。

在单核细胞和巨噬细胞上，CD23还参与诱导一氧化氮合酶和促炎细胞因子，并介导靶细胞的IgE依赖性吞噬作用，这提示其可用于癌症等疾病的免疫治疗[20]。在肿瘤组织中可发现针对肿瘤抗原的IgE抗体，提示这些自身抗体还具有抑制肿瘤的作用。

2.3 Galectin-3信号通路

Galecti-3是一种分泌型凝集素，含有与非凝集素连接域相连的糖结构识别域，形成一种类似IgM分子的五聚体结构。Galectin-3广泛表达于上皮细胞和免疫细胞中，参与多种生物学过程如细胞生长、黏附、分化、血管生成和凋亡。Galecti-3能与包括IgE和FcεRⅠ在内的多种细胞表面和细胞外基质蛋白相互作用，对不同糖基化的IgE亚型有不同的结合能力[21]。而正因为这种与IgE和FcεRⅠ结合的能力，Galecti-3能通过IgE依赖性或非依赖性的途径激活肥大细胞和其他表达FcεRⅠ和/或IgE的细胞，并促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化。在自身免疫性疾病中，血清和组织中Galecti-3水平升高，可促进自身IgE诱导的炎性反应。然而，亦有研究[22]指出Galecti-3对免疫系统的影响与其交联IgE和FcεRⅠ的能力无关，因此它在自身免疫性疾病中的作用仍有待进一步研究。

3 结语

湿疹的发病机制非常复杂，而IgE在其中扮演了重要的角色。湿疹患者的血清中大多可以检测出数种自身抗原及其自身IgE抗體，与病程进展、严重程度及转归密切相关。对IgE的研究有助于在疾病的诊断、评估及靶向治疗过程中提供更切实的依据。目前仍需进行深入的实验研究以探明湿疹与IgE相关的致病机制，为日后药物研发和临床工作提供指导。

[参考文献]

[1]  Leung DY. Atopic dermatitis：new insights and opportunities for therapeutic intervention [J]. J Allergy Clin Immunol，2000，105：860-876.

[2]  中国特应性皮炎诊疗指南（2014版）[J].中华皮肤科杂志，2014，47（7）：511-514.

[3]  Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis [J]. J Dermatol Sci，2010，58：1-7.

[4]  Weidinger S，Gieger C，Rodriguez E，et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus [J]. PLoS Genet，2008，4（8）：e1000166.

[5]  Kotlarz D，Zietara N，Uzel G，et al. Loss-of-function mutations in the IL-21 receptor gene cause a primary immunodeficiency syndrome [J]. J Exp Med，2013，210（3）：433-443.

[6]  Chalubinski M，Grzegorczyk J，Grzelak A，et al. The beta2-adrenoreceptor gene promoter polymorphisms may modu-late beta2-agonist- and glucocorticoid-induced IgE synthesis [J]. Allergol Immunopathol （Madr），2014，42（6）：586-593.

[7]  Kabesch M，Tzotcheva I，Carr D，et al. A complete screening of the IL4 gene：novel polymorphisms and their asso-ciation with asthma and IgE in childhood [J]. J Allergy Clin Immunol，2003，112（5）：893-898.

[8]  Alvarez-Errico D，Lessmann E，Rivera J. Adapters in the organization of mast cell signaling [J]. Immunol Rev，2009，232（1）：195-217.