大剂量乙肝疫苗接种在常规乙肝疫苗接种无（低）应答者中的临床应用研究

庞家武，苏亚芳，李达周，林春光，邓言冰，黄翠芬，周光秀

（1.广西防城港市第一人民医院，广西 防城港 538021；2.广西防城港市妇幼保健院，广西 防城港 538001）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种病毒感染性疾病，具有传染性，一旦感染如未得到及时救治易引发失代偿期肝硬化或肝癌等。WTO表示当前社会约有20亿人感染乙肝病毒，其中急慢性乙肝患者死亡病例达到78万[1]。据我国调查显示，乙肝表面抗原总携带人数超一亿，乙肝病毒感染病例达到7亿，其中死亡率接近3%[2]，且目前仍缺乏相关特效治疗药物[3]。目前接种乙肝疫苗是预防、控制HBV感染的最佳途径。据报道[4]，即使按标准程序接种乙肝疫苗仍有约5-15%的健康人群无（低）应答，增加原有疫苗剂量有助于提高机体免疫应答反应。本研究就常规乙肝疫苗接种无（低）应答者，选取20μg国产重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）与60μg国产重组乙型肝炎疫苗（酿酒孝母）分别进行接种，探讨大剂量乙肝疫苗接种的免疫效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取2018年3月至2019年12月在我院加强预防接种的155例接种者为研究对象，入选条件：年龄15-60岁，既往常规全程免疫程序接种3针乙肝疫苗（0、1、6）无（低）应答者（乙肝表面抗体＜10mIU/mL）经过再次常规全程3针接种或加强接种一次以上常规剂量乙肝疫苗（≤10μg）仍然无（低）应答。常规接种乙肝疫苗剂量为每次≤10μg，接种6个月以后乙肝表面抗体＜10mIU/mL，肝功能正常，没有乙肝疫苗接种禁忌症。将研究对象随机分为A、B两组，A组77例，男42例，女35例，年龄17-56岁，平均（28.36±7.15）岁；B组78例，男41例，女37例，年龄17-55岁，平均（30.10±7.24）岁。两组研究对象基线资料无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法。入选患者均有接种适应症且无接种禁忌症，然后与疫苗接种者沟通告知及签署知情同意接种书后，由接种者自行选择接种的疫苗种类而入组。A组给予国产重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）[华北制药金坛坦生物技术股份有限公司生产，国药准字S20113004，1.0 mL：20ug（预灌封注射器）]，常规全程免疫程序（0、1、6）接种3针，每针1次20μg，在三角肌内注射接种；B组给予国产重组乙型肝炎疫苗（酿酒孝母）1次60μg在三角肌内注射接种（深圳康泰生物制品股份有限公司生产，60μg/1.0 mL/支）。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫应答成功率、阳转率及抗-HBs GMT差异：完成乙肝疫苗接种3个月后，采集静脉血5 mL经血清分离后采用安图A2000化学发光仪，该仪器配套的安图化学发光试剂，化学发光法检测乙肝五项：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（采用郑州安图生物工程股份有限公司生产的安图A2000化学发光仪，及该仪器配套的安图化学发光试剂，磁微粒化学发光法进行检测）。利用mIU=130.75×（exp（0 .535（S-N）（P-N）-1）计算免疫成功率、阳转率及乙肝表面抗体滴度（抗-HBs GMT）（抗-HBs GMT≥10 mIU/mL表示阳转，≥100 mIU/mL即表示成功）。

1.3.2 不良反应：记录A、B两组对象在接种乙肝疫苗后是否发生以下局部红肿、疼痛、发热等不良反应。不良反应：局部不良反应（注射局部：疼痛，硬结，红斑，肿胀，皮疹，瘙痒）；全身不良反应（发热，头痛，疲倦乏力，变态反应，肌肉疼痛）；偶见不良反应（恶心，呕吐，腹泻，咳嗽）；极罕见不良反应（局部无菌性化脓，过敏性皮疹，阿瑟反应，过敏性休克）；其他不良反应（神经脱髓鞘病变，血小板减少性紫癜，神经系统疾病，急性肾小球肾炎，肝疾病，肾疾病）。

1.4 统计学分析。应用SPSS 17.0软件处理数据，计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 免疫效果。两组受试者经接种结束3个月后，B组阳转率、抗-HBs GMT浓度高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组成功率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。孝母）和20μg×3的国产重组乙型肝炎疫苗（CHO细胞）接种后的免疫效果，结果显示，B组其阳转率、平均抗-HBs GMT浓度高于A组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与费迎明[9]等研究有差异，可能与本次研究入组人群、例数、纳排标准有关。同时两组受试者在接种后均无出现明显不良反应，证明大剂量使用重组（酿酒孝母）、重组（CHO细胞）乙型疫苗的安全性。应用一针60μg疫苗有利于接种依从性较低人群达到良好免疫效果，同时对高危人群如医护、餐饮人员、流动性大的群体可达到快速产生抗体作用。除此外，有34.62%的无（低）应答人群接种60μg重组（酿酒孝母）疫苗后抗-HBs GMT未达到100 mIU/ mL，说明其免疫机制仍较个体、复杂化，还不能完全解决乙肝疫苗免疫无（低）应答难题，仍需继续研发、改良疫苗，如使用新型佐剂

表1 两组受试者经接种后的免疫效果对比

2.2 不良反应。两组受试者在接种期间均无出现明显的局部疼痛、硬结、红斑、肿胀、皮疹、瘙痒及发热、头痛、疲倦乏力、变态反应等不良反应。

3 讨论

已证实有效接种乙肝疫苗对预防乙型肝炎的发生具有重要价值，临床数据显示，目前广泛使用的重组酵母乙肝疫苗可获得良好的免疫效果，但出于接种方式及接种剂品的不同使乙肝表面抗体阳转率出现程度不一的差异。据统计，每年因接种剂品等因素致使接种后乙肝表面抗体呈阴性或未达到有效保护阐值的接种对象仍占达20%[5]。导致乙肝疫苗接种后无（低）应答的原因可能与接种者性别、年龄、BMI、自身免疫情况、防护意识以及遗传、接种方案等有关[6]。因此除了加强地方宣传有关防治乙肝知识教育，提升公众自我防护、防控意识外，还需重视接种乙肝疫苗无（低）应答人群感染发生。

有报告等[7]报告指出应用大剂量乙肝疫苗接种常规乙肝疫苗无（低）应答人群的免疫效果优于小剂量，中华医学会建议应用20μg乙肝疫苗按常规免疫程序再免疫，有学者[8]指出应用一针60μg乙肝疫苗也同样取得良好的再免疫效果，具有便捷安全特点。本研究通过对比60μg×1的国产重组乙型肝炎疫苗（酿酒疫苗等，以期更佳调整机体免疫状态，控制乙肝发生率。

综上所述，使用60μg乙肝疫苗接种常规乙肝疫苗接种后无（低）应答的人群，其阳转率、成功率、抗-HBs GMT均优于20μg乙肝疫苗，安全性较好，可推广临床应用。