间质性肺疾病合并肺癌的临床分析

古丽 聂洪玉 孙楷

【摘要】 目的 探讨间质性肺疾病（ILD）合并肺癌（LC）的临床特点和治疗方法， 旨在为提高间质性肺疾病合并肺癌（ILD-LC）的诊治水平。方法 对29例ILD-LC患者的一般资料、临床特点、血气分析、血清肿瘤标志物、胸部影像学、肺功能、治疗情况及随访预后情况进行回顾性分析。结果 29例患者中男性居多， 18例有吸烟史。以咳嗽、咳痰伴随不同程度的呼吸困难为常见临床症状。肺功能检查以限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍为主。胸部高分辨率CT（HRCT）提示在间质性改变的基础上新发结节、团块影。肿瘤多分布于肺周围区域（72.4%）， 以下叶基底段多见， 可见分叶、毛刺、支气管截断等征象， 部分可合并胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大。确诊为肺癌时有14例患者细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）呈不同程度水平的升高， 而神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）水平升高的分别占4例、5例。29例患者中鳞癌9例、腺癌10例、非小细胞癌（未明确分型）6例、小细胞癌3例、肉瘤样癌1例。其中全身化疗9例， 1例继发肺部感染， 1例出现ILD恶化、局部放疗2例、 靶向治疗

4例（部分缓解3例， 进展1例）、手术3例（1例术后2年发生骨转移）、中医免疫治疗1例及保守治疗2例。结论 ILD-LC在治疗过程中部分患者受益于肿瘤的治疗， 但ILD的存在也对其预后具有一定的负面影响。在探索新的治疗方案的同时亦当重视疾病的早期识别， 严密监测血清肿瘤标志物、胸部HRCT， 及时评估肺功能以期早期诊断治疗、改善预后、提高患者的生活质量。

【关键词】 间质性肺疾病;肺癌;立位定向体放射治疗;免疫检查点抑制剂

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.22.022

ILD是以不同程度的炎症和纤维化为主要表现的一组急、慢性肺脏疾病， 亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung diseases， DPLD）。随着疾病的进展， 出现不可逆的肺间质结构破坏及纤维化改变， 导致肺功能严重受损， 最终呼吸衰竭而死。肺癌（lung cancer， LC）是中国和世界范围内发病率和病死率最高的肿瘤。二者晚期预后均不佳， 然而在临床上发现ILD-LC存在已成为较常见现象。相关研究评估发现在ILD人群中合并LC的风险增加， 肺纤维化病变患者发生LC的风险高出正常人群的3.5倍[1]。从某种角度讲， 二者具有共同的危险因素（吸烟和职业暴露）和相似的病理生理学转归， 因此对于这类特殊群体临床应当引起重视。本文旨在对ILD-LC患者的临床特征加以分析归纳总结， 以求提高临床诊治水平， 改善患者预后。

1 临床资料

1. 1 一般资料 收集本院2015年1月～2019年12月已明确诊断为ILD-LC的患者29例， 其中男24例， 女5例;年龄45～78岁， 中位年龄67岁;吸烟者18例（62.1%）， 其中吸烟指数≥400支。29例患者ILD诊断均参照2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会特发间质性肺炎分类共识。患者中ILD的分类情况：结缔组织相关性肺病12例， 肺纤维化合并肺气肿3例， 特发性肺纤维化（IPF）2例， 结节病4例， 隐源性机化性肺炎3例， 脱屑性间质性肺炎2例， 肺泡蛋白沉积症1例和尘肺2例。确诊LC的时间在明确ILD后0～8年， 其中1年内发生并诊断LC者19例， 同时期明确诊断ILD和LC者6例。

1. 2 临床特点 患者中有4例是以发热为首发症状就诊， 虽然其症状存在多样性且无明显特异性， 但咳嗽、咳痰以及不同程度呼吸困难最为常见， 分别占93.1%（27/29）、58.6%（17/29）、65.5%（19/29）。此外咯血13.8%（4/29）（多为痰中带血， 仅1例为中量咯血）、发热20.7%（6/29）、胸痛10.3%（3/29）、胸闷6.9%（2/29）、下肢乏力3.4%（1/29）、畏寒3.4%（1/29）、腰背痛3.4%（1/29）、无典型不适3.4%（1/29）。肺部听诊可闻及湿啰音17例， 同时可闻及干湿啰音2例。

1. 3 血气分析和相关肿瘤标志物 采取桡动脉采血方式行血气分析检测， 存在呼吸衰竭2例， 低氧血症14例， 其余均无明显缺氧征象。对所有患者（包括在每次随访中）均进行了血清肿瘤标志物[包括甲胎蛋白（AFP）、CEA、NSE、糖类抗原CA242、糖类抗原CA153、CYFRA21-1、CA50、糖类抗原CA199、糖类抗原CA72-4、鳞癌抗原]筛查， 同期确诊为LC时有14例患者CYFRA21-1呈不同程度水平升高， 其次NSE、CEA水平升高的分別为4、5例。

1. 4 胸部影像学 所有患者均采取HRCT进行胸部影像学检查， 随访中发现在肺部间质性改变的基础上新发结节、团块影较为多见。仅1例患者以纵隔淋巴结增大为首发表现， 后经超声内镜支气管内超声（EBUS）穿刺活检确诊。按肿瘤组织分布统计：中央型27.6%（8/29）、 周围型72.4%（21/29）;周围型中， 分布于下叶基底段者占比62.1%（18/29）。按影象形态特征统计：分叶征24.1%（7/29）、毛刺征27.6%（8/29）、支气管截断征象17.2%（5/29）、空洞6.9%（2/29）、其他24.1%（7/29）， 其中合并存在胸腔积液10.3%（3/29），  肺门及纵隔淋巴结肿大17.2%（5/29）。

1. 5 肺功能 15例患者完成了肺功能检查， 其中5例轻度限制性通气功能障碍， 1例中度限制性通气功能障碍， 1例中度混合性通气功能障碍， 13例存在轻-中度弥散功能障碍。

1. 6 LC分型及分期 根据患者基础肺功能情况、意愿及耐受程度、病灶部位等多因素考量后采取从无创到有创的方式：痰找脱落细胞、电子支气管镜、EBUS、经皮肺穿刺活检、淋巴结及皮下结节穿刺活检、手术等寻找细胞学及病理学依据， 确诊鳞癌9例、腺癌10例、非小细胞癌（未明确分型）6例、小细胞癌3例、肉瘤样癌1例。其中1例因明确LC后患方要求出院未能进一步明确分期， 其余明确分期情况：Ⅲ期41.4%（12/29）， Ⅳ期37.9%（11/29）， Ⅰa期、Ⅱa期均为3.4%（1/29）， Ⅰb期10.3%（3/29）。

1. 7 治疗及随访预后 29例患者中有3例在确诊后直接选择放弃治疗， 2例因地域原因选择回当地化疗， 3例明确分期后离院未能完成后期随访。对于其余21例患者， 结合其全身情况、合并症、病理类型分期、基因检测、经济情况及自身意愿制定了不同首选治疗方式：全身化疗（选择NP、EP、GP、AC方案）9例， 其中5例得到部分缓解（1例化疗后继发肺部感染）、3例在一线化疗后病变仍进展故而接受二线化疗、1例化疗后发生ILD急性加重， 虽经激素抗炎治療后好转， 但因肿瘤进展患者最终选择放弃;局部放疗2例;靶向治疗4例， 其中EGFR Exon19 19-del突变3例， EGFR Exon21 L858R突变1例， 均选择吉非替尼靶向治疗， 最终部分缓解3例， 进展1例;随访过程中均未发生ILD急性加重;手术3例（1例术后进行中药治疗， 随访中预后良好;1例术后接受GC方案两次辅助化疗， 病情稳定;1例术后予以中医免疫治疗， 随访2年后出现骨转移）;中医免疫治疗1例及保守治疗2例[均为LC终末期， 其中1例合并有2型糖尿病、冠心病、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后状态， 最终在确诊LC后3个月死亡]。

2 讨论

研究样本中， 多为男性患者， 吸烟比例占62.1%。研究资料表明， 吸烟是导致ILD发展的公认的危险因素， 同时Mizuno 等[1]在一项单臂临床研究中发现， 吸烟在LC组的比例较参加CT筛查的健康受试组更高（88.5% VS 45%）。即使除外年龄、性别和吸烟习惯等因素， 间质性肺纤维化患者的LC发生率仍比普通人群高4.96倍， 甚至更高。在研究样本中不难发现， 其中结缔组织相关性ILD居多， 与既往相关研究相符， 推测结缔组织疾病相关性肺病可能是肺恶性肿瘤的诱发因素。尽管结缔组织相关性肺病中LC发生发展的机制尚不明确， 但慢性炎症和纤维化环境已被认为是导致肿瘤发生的原因。Beyaert等[2]的研究结果表明， 慢性炎症可通过引起DNA损伤或使细胞易受突变体影响而启动肿瘤的发展。此外， 炎性介质（如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、生长因子、超化因子、蛋白酶）可通过增殖、抗凋亡和促血管上皮生成促进癌症的发展。在资料整理中发现， ILD-LC患者中部分炎性介质水平升高， 其中肿瘤坏死因子及白细胞介素-6（41.4% VS 37.9%）最为常见。

Ozawa等[3]团队在ILD的长期转归追踪中发现， 在确诊ILD后的第1、5、10年内LC的累积发病率分别为3.3%、15.4%、54.7%。Linhas等[4]研究中发现， 从确诊ILD开始至LC发生的中位时间为4个月（0.3～249.7个月）。而本次研究中随访者最长时间为8年， 1年内发生LC者高达65.5%， 其中前3个月内发生LC者13例。由于种族、环境、样本量、随访时间及预后等诸多因素的不同， 虽然所得数据各异， 但同样发现ILD中LC的高发病率， 故而一旦临床明确诊断ILD后建议密切动态随访， 注意筛查肿瘤， 争取早发现、早诊断及早治疗。

肿瘤标志物是存在于血液和组织中可以反映肿瘤存在的化学类物质， 通过测定其存在和含量， 对肿瘤的临床治疗和预后判断有重要作用。相关学者对特发性肺纤维化合并肺癌（IPF-LC）患者血清CEA、CYFRA21-1及NSE水平进行了检测， 结果显示均较IPF组升高， 而与LC患者水平无差异。赵静等[5]认为血清CEA、CYFRA21-1及NSE水平变化可作为初步诊断IPF-LC的依据， 可作为判断首诊IPF患者是否并发LC的常规筛查指标。王玉超等[6]亦研究发现， IPF-LC患者外周血CEA明显增高， 且CEA表达阳性者肿瘤临床分期多为Ⅲa～Ⅳ期， 预后差。本次研究中统计发现， 在ILD-LC中CYFRA21-1升高最为明显， 占比48.3%（14/29）， 其次、CEA 17.2%（5/29）、NSE 13.8%（4/29）。当然对于该类患者仅凭肿瘤标志物的升高不能确诊， 但其对于ILD-LC的早期预警值得临床推广。此外， 胸部影响学在ILD筛查肿瘤中亦起着重要作用。ILD在HRCT上的特征多分布于胸膜下或下叶基底段， 早期阶段呈以渗出为主的磨玻璃样改变， 后期逐渐累及小叶间隔、血管周围简质， 出现网格状、蜂窝状、条索影伴或不伴牵拉性支气管扩张， 实质上反映的是肺间质纤维化和肺泡炎的病理变化。在临床随访中， 当局部病灶增多融合、密度增高、范围增大、病变持续不吸收或出现新发结节、团块影时需高度警惕合并LC可能。本研究显示ILD-LC患者中肿瘤分布于肺周围区域（72.4%）， 与纤维化有关， 以下叶基底段多见（18例）， 可见分叶、毛刺、支气管截断征象， 部分可合并胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大;累及肺中央区域者支气管镜下常可见局部黏膜肥厚或表面凹凸不平、管腔狭窄或闭塞、新生物堵塞管腔。

由于手术、放疗、化疗增加ILD的恶化风险， ILD-LC患者的治疗方式选择有限， 故而如何合理的选择治疗方案对医生来说是一项挑战。

LC和ILD患者围手术期发病率和死亡率较高， 由于癌症复发或间质性肺炎恶化， 长期预后差。Sato等[7]曾对1763例非小细胞肺癌（NSCLC）合并ILD的患者进行了回顾性分析， 这些患者于2000～2009年在61家日本机构接受了肺切除术。通过统计， 术后总体5年生存率为40%。依据pTNM分期：Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期患者5年生存率分别为59%、42%、43%、29%、25%、17%、16%。楔形切除组、节段切除组和肺叶切除组Ⅰa期患者5年生存率分别为33.2%、61.0%和68.4%。死亡的主要原因是癌症复发（50.2%）， 其次是呼吸衰竭（26.8%）。楔形切除虽减少了呼吸衰竭引起的死亡， 但远期预后较肺叶切除差， 可能与远期癌症复发有关。本次研究中3例患者术后均未发生呼吸衰竭， 但其中1例Ⅰb期的患者在进行肿瘤楔形切除术后2年癌症复发。

多变量分析显示， 手术类型、预测肺活量百分比和肿瘤位置是生存的独立预测因素。预测肺活量百分比≤80%的Ⅰa期患者5年生存率为20%， 预测肺活量百分比>80%的Ⅰa期患者5年生存率为64.3%。对于生存预测因子较差的患者， 如预测的肺活量百分比为80%或更低， 应限制手术切除。Luca等[8]研究亦发现， 术前用力肺活量占预计值百分比（FVC%）和一氧化碳弥散量占预计值的百分比（DLco%）较低的NSCLC+ILD患者进行肺大部切除术后急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的发生率及死亡率升高;术前FVC%<80%者其术后急性肺损伤（ALI）/ARDS的发生率为50%， 而FVC%>90%患者无一例发生ALI/ARDS事件。另外， DLco%的测定亦相当重要， 弥散功能的降低反映了ILD自身的炎症程度， 同时也增加了术后发生ARDS的风险。相较于高达25%的术后ARDS发生率的全肺切除术而言， 叶下切除可能是一种良好的替代方案。故而， 对于ILD+LC人群手术可以给患者提供适当选择， 但术前需考虑到肺功能的评估及术后呼吸衰竭、癌症复发的风险。

致命性放射性肺炎在亚临床固体肿瘤患者中较为常见， CT上广泛的纤维化可能是胸部放疗的禁忌证。立位定向体放射治疗（SBRT）的目的是通过局部消融剂量实现局部控制， 从而保护周围组织。由于其侵入性较低， 目前SBRT被认为是Ⅰ期NSCLC治疗的一个很好选择， 主要用于不能手术或拒绝手术的患者。放射性肺炎（RP）是SBRT术后常见的毒性反应。据报道， SBRT治疗后出现症状RP的发生率为9.4%～28.0%， 但严重RP的发生率通常较低。随着越来越多的研究深入， 发现即使是SBRT也能发生罕见的广泛放射性肺炎， 引起ILD的急性加重。

化疗对LC具有不可替代的作用， 但接受化疗的ILD-LC患者可能面临化疗相关急性加重的风险。在目前临床实践中， NSCLC+ILD患者往往选用卡铂+紫杉醇或紫杉醇纳;而小细胞肺癌（SCLC）+ILD则选择铂类+依托泊苷。虽然以铂类为主的化疗在有或无ILD的晚期LC患者中具有相似的抗肿瘤活性， 但其对早期患者的总体生存影响有限， 因此在治疗前需仔细评估化疗的风险及益处， 并做到严密随访。

LC靶向治疗中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究相对成熟， 如吉非替尼、厄洛替尼， 经过临床验证， 虽然其对难治性NSCLC有较好疗效， 但其不良反应， 尤其是致命性ILD的发生需同样引起重视， 特别是既往存在肺纤维化病变者。但本次研究中表皮生长因子受体（EGFR） Exon19 19-del突变3例， EGFR Exon21 L858R突变1例， 均选择吉非替尼靶向治疗， 随访中尚未发生ILD急性加重， 考虑与其原ILD轻微且得到控制有关。而索拉菲尼为多靶点靶向药物， 主要用于年龄较大的广泛期NSCLC， 但目前的相关临床试验[9]尚无索拉菲尼相关ILD副作用的报道。另一项34例关于>70岁的NSCLC患者参与的伊马替尼联合紫杉醇治疗的Ⅱ期临床试验中， 也并未观察到ILD的发生[10]。可能这类新一代靶向药物作用靶点不影响EGFR与肺部损伤的修复， 也可能与样本量少有关， 仍需进一步探索。

近年来， 免疫检查点抑制剂（ICIs）被广泛应用于临床治疗NSCLC。据报道， 与ICIs相关的肺炎发生率为1%～12%。与分子靶向药物或化疗药物的细胞毒性相比， 大多数ICIs相关肺炎对皮质类固醇治疗敏感。Kanal等[11]对NSCLC合并ILD的患者进行可纳武单抗（nivolumab）的疗效和安全性进行评估， 研究结果表明， 虽然ILD组ICIs相关性肺炎的总发生率和严重发生率明显高于非ILD组， 但两组nivolumab相关肺炎的治疗结果相似。此外， 大多数出现nivolumab相关肺炎的患者对全身皮质类固醇治疗敏感。其次， nivolumab相关肺炎的死亡率较低， 对免疫抑制剂的反应比细胞毒性化疗或分子靶向药物引起的肺炎更敏感， 具有良好的结局。考虑到nivolumab对于ILD+LC的良好疗效及ICIs相关性肺炎的可控性， nivolumab治疗可能将成为这些患者的希望， 临床还有待于更多的前瞻性研究来探索。

综上所述， ILD和LC常伴随存在， 一些患者受益于肿瘤的治疗， 但ILD的存在也对其预后具有一定负面影响， 二者相互影响使疾病快速进展、治疗方式受限。除外积极探索新的治疗方案， 临床亦当重视疾病的早期识别， 严密监测血清肿瘤标志物、胸部HRCT， 及时评估肺功能以期早期诊断治疗， 改善预后， 提高患者的生活质量。

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[收稿日期：2020-02-26]