香茅醇亚微乳的处方工艺优化研究

杨佳佳 李婉蓉 彭剑青 肖婷 吴林菁 周雪 杨增秋 姜丰 丁杨 沈祥春 陶玲

中圖分类号 R944.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）14-1704-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.08

摘 要 目的：优化香茅醇亚微乳的制备工艺。方法：采用高效液相色谱法测定香茅醇亚微乳中的香茅醇含量;采用高速剪切分散-高压均质法制备香茅醇亚微乳，以离心稳定常数（ke）、粒径为指标，对其处方及工艺进行优化并进行验证;测定所得制剂的载药量的包封率。结果：香茅醇检测质量浓度的线性范围为4～64 μg/mL（R 2= 0.999 9）;精密度、稳定性（24 h）、重复性试验的RSD均小于3%;加样回收率为97.64%～101.97%（RSD=2.28%，n=3）、97.71%～99.50%（RSD=1.29%，n=3）、96.87%～101.48%（RSD=2.86%，n=3）。最优处方为大豆油+中链甘油三酯（1 ∶ 1，g/g）总质量3.75 g，1.2%大豆磷脂0.6 g，胆固醇0.06 g，香茅醇1.25 g，0.6%油酸钠0.3 g，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯0.75 g，泊洛沙姆188 0.75 g，加水至50 mL。最优工艺为于4 ℃下以13 000 r/min高速剪切5 min制得初乳后，经稀盐酸调pH至7，再以600 Bar高压均质5 min。按最优处方及工艺制备的3批香茅醇亚微乳的平均粒径为（91.05±0.26）nm，多分散系数为（0.20±0.01），Zeta电位为（-30.86±0.39）mV，ke值为9.23，香茅醇的平均含量为（100.21±0.01）%;载药量为（2.481 7±0.000 7）mg/mL，包封率为（99.27±0.03）%。结论：优化所得处方及工艺稳定、可行。

关键词 香茅醇;亚微乳;高速剪切分散-高压均质法;处方;工艺;优化;高效液相色谱法;含量

Study on Optimization of Formulation and Technology of Citronellol Submicroemulsion

YANG Jiajia1，LI Wanrong1，PENG Jianqing1，XIAO Ting1，WU Linjing1，ZHOU Xue1，YANG Zengqiu1，JIANG Feng1，DING Yang2，SHEN Xiangchun1，TAO Ling1（1. School of Pharmacy， Guizhou Medical University/Engineering Center for the Highly Efficient Utilization of Natural Medicine Resources in Guizhou Province/Key Lab for Pharmacology and Pharmacogenesis Evaluation of Natural Medicine in Guizhou Universities/Guizhou Medical University-Guiyang Joint Key Laboratory/Key Laboratory for Optimal Utilization of Natural Medicine Resources， Guiyang 550025， China; 2. Pharmaceutics Teaching and Research Section， China Pharmaceutical University/State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines， Nanjing 210009， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To optimize the preparation technology of citronellol submicroemulsion. METHODS： The content of citronellol in Citronellol submicroemulsion was determined by HPLC. Citronellol submicroemulsion by high-speed shearing dispersion-high pressure homogenization method， with centrifugation stability constant （ke） and particle size were used as evaluation indexes. Its formulation and preparation technology were optimized and validated. Drug-loading amount and encapsulation rate of the preparation were detected. RESULTS： The linear range of citronellol were 4-64 μg/mL （R 2=0.999 9）. RSDs of precision， stability （24 h） and reproducibility tests were all lower than 3%. The recoveries were 97.64%-101.97%（RSD=2.28%，n=3）， 97.71%-99.50%（RSD=1.29%，n=3）， 96.87%-101.48%（RSD=2.86%，n=3）. The optimal formulation included that total weight of soybean oil and medium chain triglycerides （1 ∶ 1，g/g） was 3.75 g， 1.2% soybean phospholipid was 0.6 g， cholesterol was 0.06 g， citronellol was 1.25 g， 0.6 % sodium oleate was 0.3 g， 15-hydroxystearic acid polyethylene glycol ester was 0.75 g， poloxamer 188 was 0.75 g， water added to 50 mL. After prepared by optimal technology at 4 ℃ which contained shearing speed of 13 000 r/min， lasting for 5 min， primary emulsion was adjusted to pH 7 with dilute hydro- chloric acid， and homogenized with 600 Bar high pressure for 5 min. The parameters of Citronellol submicroemulsion accor- ding to optimal formulation and technology contained mean particle size of （91.05±0.26） nm， PDI of （0.20±0.01）， Zeta-potential of （-30.86±0.39） mV， average content of citronellol （100.21±0.01） %， the drug-loading amount was （2.481 7±0.000 7） mg/mL， the encapsulation rate was （99.27±0.03）%. CONCLUSIONS： The optimal formulation and technology is stable and feasible.

KEYWORDS   Citronellol; Submicroemulsion; High-speed shearing dispersion-high pressure homogenization method; Formula- tion;Technology; Optimization; HPLC; Content

香茅醇是一种于香茅属植物香茅[Cymbopogon citratus （dC.） Stapf]精油中发现的单萜烯类化合物[1]。目前，香茅醇已被作为添加剂广泛应用于烟草、日化及食品领域[2-3]。有研究发现，该化合物具有抗菌、抗炎、镇痛、抗氧化和抗肿瘤等药理作用[4-5]。本课题组前期研究发现，香茅醇对人喉癌上皮细胞Hep-2具有显著的增殖抑制作用。但因香茅醇挥发性较强，对光线、氧气、温度等条件较敏感，且难溶于水，故其临床应用受到限制[6]。

亚微米乳剂（以下简称“亚微乳”）作为一种新型的药物递送系统，其乳滴粒径介于乳剂和微乳之间[7-8]，药物可与油相混溶或停留在油相界面层内，除可减少药物不良反应、提高生物膜透过率和生物利用度、增强药物靶向性外，还具有增加难溶性药物溶解度和稳定性、促进药物持续释放等优点[9-11]，是目前药剂学领域研究的热点之一[12]。高速剪切分散-高压均质法是指借助介质研磨或高压均质等机械力来减小药物分子粒径的方法，与传统方法（如胶体磨乳化法、超声波乳化法、剪切搅拌乳化法等）相比，该方法可大幅减少乳化剂用量、降低药物毒副作用，所得微粒的粒度分布范围更窄、靶向分布更具特异性，且易于工业化生产，是微（纳）米級混悬液最受欢迎的制备方法[13-14]。为此，本研究采用高效液相色谱法（HPLC）测定制剂中香茅醇的含量，采用高速剪切分散-高压均质法制备香茅醇亚微乳，并对其处方及工艺进行优化，旨在为该化合物新剂型的开发和合理应用提供参考。

1 材料

1.1 仪器

U3000 型HPLC仪，配备四元泵、紫外检测器、进样器、柱温箱（美国Thermo Fisher Scientific公司）;85-2B型恒温加热磁力搅拌器（金坛市科析仪器有限公司）;NANOJ H10型高速剪切乳化机、4802型高压均质机均由ATS工业系统有限公司提供;UV 2700型紫外-可见分光光度计（日本Shimadzu公司）;KQ3200型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）;NANO-ZA型Zeta电位及粒径测定仪（英国Malvern公司）;ME104/02型千分之一电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司];BS-223S型百分之一分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。

1.2 药品与试剂

香茅醇对照品[阿拉丁试剂（上海）有限公司，批号：J1713062，纯度：≥95%];大豆磷脂（PC，上海太伟药业有限公司，批号：201806032）;15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（15-HS，批号：0339458800）、泊洛沙姆188（F-68，批号：WPAK539B）均购自德国BASF公司;胆固醇（CH，国药集团化学试剂有限公司，批号：69008214）;中链甘油三酯（MCT，批号：20190802）、甘油（批号：20180116）均购自浙江遂昌惠康药业有限公司;大豆油（LCT，浙江田雨山药用油有限公司，批号：20190802）;油酸（西陇科学股份有限公司，批号：170329）;油酸钠（天津市光复精细化工研究所，批号：20191022）;乙腈、甲醇均为色谱纯，水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 香茅醇亚微乳的制备

根据本课题组前期预试验初步确定香茅醇亚微乳处方。取LCT、PC和油酸各适量，置于烧杯中，于55 ℃水浴中超声（功率：240 W，频率：40 kHz）使溶解，冷却至25 ℃左右，加入香茅醇对照品，混匀，即得油相。另取15-HS、F-68各0.75 g，置于烧杯中，加水至50 mL，于55 ℃加热溶解，以1 000 r/min搅拌5 min，得水相，冷却至25 ℃左右。于4 ℃水溶条件下将油相缓慢注入至水相中，采用高速剪切乳化机以10 000 r/min高速剪切5 min，得香茅醇亚微乳初乳。经稀盐酸调节pH至7，采用高压均质机以300 Bar高压均质5 min，得香茅醇亚微乳。另同法制备不含香茅醇对照品的空白亚微乳。

2.2 香茅醇的含量测定

采用HPLC法测定香茅醇亚微乳中香茅醇的含量。

2.2.1 色谱条件 色谱柱：Ultimate? LP-C18（150 mm×4.6 mm，5 ?m）;流动相：乙腈-水（70 ∶ 30，V/V）;检测波长：205 nm;流速：1.0 mL/min;柱温：30 ℃;进样量：20 μL。

2.2.2 对照品溶液的制备 精密称取香茅醇对照品5.0 mg，置于25 mL量瓶中，加乙腈溶解并定容，得质量浓度为200 μg/mL的对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液的制备 精密吸取“2.1”项下香茅醇亚微乳0.2 mL，置于10 mL量瓶中，加乙腈破乳并定容至刻度，摇匀。精密吸取上述溶液1.0 mL，置于10 mL量瓶中，加乙腈定容，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

2.2.4 空白亚微乳对照溶液 精密吸取“2.1”项下空白亚微乳0.2 mL，按“2.2.3”项下方法制备空白亚微乳对照溶液。

2.2.5 专属性考察 分别吸取上述对照品溶液、供试品溶液、空白亚微乳对照溶液及空白对照溶液（乙腈）各20 μL，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果，供试品溶液与对照品溶液在相同保留时间处有同一色谱峰;空白亚微乳对照溶液、空白对照溶液均不干扰测定;理论板数以香茅醇计均不低于 6 000，分离度均大于3，详见图1。

2.2.6 线性关系考察 精密吸取“2.2.2”项下对照品溶液0.2、0.6、1.0、1.6、3.2 mL，分别置于10 mL量瓶中，加乙腈定容至刻度，制成质量浓度分别为4、12、20、32、64 μg/mL的线性溶液，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以香茅醇的质量浓度（X，μg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，得回归方程为Y=0.576 2X+0.128 5（R 2=0.999 9），表明香茅醇检测质量浓度的线性范围为4～64 μg/mL。

2.2.7 精密度试验 精密吸取“2.2.6”项下20 μg/mL的线性溶液适量，按“2.2.1”项下色谱条件连续进样测定6次，记录峰面积。结果，香茅醇峰面积的RSD为2.23%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.2.8 重复性试验 精密吸取“2.1”项下香茅醇亚微乳适量，共6份，按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按外标法计算样品中香茅醇的含量。结果，香茅醇含量的RSD为2.19%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.2.9 稳定性试验 精密吸取“2.2.3”项下供试品溶液适量，分别于室温放置0、2、4、6、8、10、12、24 h时，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果，香茅醇峰面积的RSD为1.08%（n=8），表明供试品溶液在室温下放置24 h内稳定性良好。

2.2.10 加样回收率试验 精密吸取“2.1”项下空白亚微乳适量，置于10 mL量瓶中，加入一定量的对照品溶液（取“2.2.2”项下对照品溶液，加乙腈稀释至质量浓度分别为12、20、32 μg/mL），按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并计算加样回收率。结果，上述3种质量浓度样品的加样回收率分别为97.64%～101.97%（RSD=2.28%，n=3）、97.71%～99.50%（RSD=1.29%，n=3）、96.87%～101.48%（RSD=2.86%，n=3）。

2.3 离心稳定常数的测定

乳剂在一定转速下离心后产生的影响相当于自然静置较长时间后产生的影响[12]。当乳剂中乳滴的表面张力过大而不稳定时，离心易导致乳剂分层，其吸光度值可能发生变化，因此本研究采用离心-分光光度法测定乳剂离心前后吸光度值变化百分率即离心稳定常数（ke），ke值越小表示乳剂体系越稳定[15]。取“2.1”项下香茅醇亚微乳（或初乳）3 mL，以3 500 r/min离心15 min，取下层液50 μL，加水稀释至10 mL，以水为空白，采用紫外-可见分光光度计于500 nm 波长处测定吸光度值（A）[15];另取“2.1”项下香茅醇亚微乳（或初乳）50 μL，同法稀释后测定吸光度值（A0）;并计算ke：ke=（A0-A）/A0×100%[12]。

2.4 处方的优化

采用单因素试验，以初乳粒径（经Zeta电位及粒径测定仪检测）和ke值（按“2.3”项下方法检测）为指标。

2.4.1 油相 参考相关文献，固定油相总量为10%[16]，加香茅醇2.5 g、PC 0.6 g、油酸0.2 g、15-HS 0.75 g、FS-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同油相对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，LCT、MCT与香茅醇均有较好的相容性，且粒径及ke值較适中，详见表1。但有研究认为，单独使用LCT或MCT的毒性较大[17-18]，因此本研究以LCT+MCT作为混合油相进行后续试验。

2.4.2 LCT与MCT比例 参考相关文献，固定油相总量为10%[16]，LCT+MCT总质量为2.5 g，加香茅醇2.5 g、PC 0.6 g、油酸0.2 g、15-HS 0.75 g、FS-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同质量比LCT与MCT对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，当LCT ∶ MCT为1 ∶ 1（g/g）时，初乳的粒径和ke值均较小，故选择LCT ∶ MCT为1 ∶ 1（g/g），详见表2。

2.4.3 LCT+MCT与香茅醇比例 参考相关文献，固定油相总用量为10%[16]，LCT和MCT（1 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，加PC 0.6 g、油酸0.2 g、15-HS 0.75 g、FS-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同质量比LCT+MCT与香茅醇对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，虽然当LCT+MCT ∶ 香茅醇为1 ∶ 3（g/g）时，初乳的ke值最小，但因其对应的粒径范围较大且有乳滴挂壁、表面浮油现象，故最终选择了LCT+MCT ∶ 香茅醇为3 ∶ 1（g/g），详见表3。

2.4.4 助乳化剂 参考相关文献，固定油相总量为10%[16]，LCT+MCT和香茅醇（3 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，加PC 0.6 g、油酸0.2 g、15-HS 0.75 g、F-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同助乳化剂[F-68、15-HS、两者组合（1 ∶ 1，g/g）]对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，以F-68为助乳化剂时，初乳的滤过速度极慢，且在烧杯内壁存有大量油滴;以15-HS为助乳化剂，初乳的ke值虽然最小，但粒径差异较大，故选择F-68+15-HS作为助乳化剂，详见表4。

2.4.5 15-HS与F-68比例 参考相关文献，固定油相总量为10%[16]，LCT+MCT和香茅醇（3 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，加PC 0.6 g、油酸0.2 g，再加水至50 mL，考察不同质量比15-HS与F-68对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，15-HS ∶ F-68为1 ∶ 1（g/g）时，初乳的ke值最小，且粒径适中，故选择15-HS ∶ F-68为1 ∶ 1（g/g），详见表5。

2.4.6 PC质量分数 参考相关文献，固定油相总量为10%[16]，LCT+MCT和香茅醇（3 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，加PC 0.6 g、油酸0.2 g、15-HS 0.75 g、F-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同质量分数PC对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，当PC质量分数为1.2%时，初乳的ke值最小，且粒径适中，故选择PC质量分数为1.2%，详见表6。

2.4.7 稳定剂种类 参考相关文献，固定油相总量为10%，稳定剂用量为0.4%[16]，LCT+MCT和香茅醇（3 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，加1.2%PC 0.6 g、15-HS 0.75 g、F-68 0.75 g，再加水至50 mL，考察不同稳定剂对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，以油酸钠为稳定剂时，初乳的ke值最小，且粒径适中故选择油酸钠为稳定剂，详见表7。

2.4.8 油酸钠质量分数 参考相关文献，固定油相总量为10%，稳定剂用量为0.4%[16]，LCT+MCT ∶和香茅醇（3 ∶ 1，  g/g）总质量为3.75 g，加1.2%PC 0.6 g、15-HS 0.75 g、F-68 0.75 g、油酸钠 0.3 g，加水至50 mL，考察不同油酸钠质量分数对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，当油酸钠质量分数为0.6%时，初乳的ke值最小，且粒径适中，故选择油酸钠质量分数为0.6%，详见表8。

2.4.9 PC与CH比例 有研究认为，适量的胆固醇对生物膜稳定性具有双相调节作用[19]。参考相关文献，固定油相总量为10%，稳定剂用量为0.4%[16]，LCT+MCT和香茅醇（3 ∶ 1，g/g），总质量为3.75 g，加1.2%PC 0.6 g、15-HS 0.75 g、F-68 0.75 g、0.6%油酸钠 0.3 g，再加水至50 mL，考察不同质量比PC与CH对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，当PC与CH为10 ∶ 1（g/g）时，初乳的ke值最小，且粒径适中，故选择PC ∶ CH为10 ∶ 1（g/g），详见表9。

2.5 高速剪切机的工艺优化

2.5.1 乳化温度 按“2.4”项下处方，固定剪切转速为10 000 r/min、剪切时间为5 min。将油相加热溶解后，冷却至25 ℃左右，加入香茅醇;于水相中加入上述溶液，分别于4、25 ℃条件下进行高速剪切，考察乳化温度对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，当乳化温度为4 ℃时，亚微乳的ke值最小，且粒径适中，故选择乳化温度为4 ℃，详见表10。

2.5.2 剪切转速 按“2.4”项下处方，固定剪切时间为5 min、乳化温度为4 ℃，按“2.5.1”项下方法考察不同剪切转速对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke的影响。结果，剪切转速10 000、13 000 r/min时的ke值相差不大，但13 000 r/min时的粒径范围更小，故选择剪切转速为13 000 r/min，详见表11。

2.5.3 剪切时间 固定乳化温度为4 ℃、剪切转速为13 000 r/min，按“2.5.1”项下方法考察不同剪切时间对香茅醇亚微乳初乳粒径及ke值的影响。结果，随着剪切时间的延长，粒径呈减小的趋势，粒径范围变化显著，但随着时间继续延长，粒径范围的变化趋势减小;当剪切时间为7 min时，ke值增加明显，这可能会导致亚微乳体系不稳定，故综合考虑，最终选择剪切时间为5 min，详见表12。

2.6 高压均质机的工艺优化

2.6.1 均质压力 按“2.4”项下处方以及“2.5”项下高速剪切机工艺，固定均质时间为7 min，考察不同均质压力对香茅醇亚微乳粒径及ke值的影响。结果，当均质压力为600 Bar时，亚微乳的粒径和ke值均最小，故选择均质压力为600 Bar，详见表13。

2.6.2 均质时间 按“2.4”项下处方以及“2.5”项下高速 剪切机工艺，固定均质压力为600 Bar，考察不同均质时间对香茅醇亚微乳粒径及ke值的影响。结果，均质时间为5 min时，ke值最小，且粒径适中，故选均质时间为5 min，详见表14。

2.7 最优处方工艺的确定及验证试验

最优处方如下：LCT+MCT（1 ∶ 1，g/g）总质量为3.75 g，1.2%PC为0.6 g，CH为0.06 g，香茅醇为1.25 g，0.6%油酸钠为0.3 g，15-HS为0.75 g，F-68为0.75 g，加水至50 mL。最优工艺如下：于4 ℃下以13 000 r/min高速剪切5 min制得初乳后，经稀盐酸调pH至7，再以600 Bar高压均质5 min。按上述最优处方及工艺制备3批香茅醇亚微乳，观察外观后，采用Zeta电位及粒度仪测定其粒径、多分散系数、Zeta电位，并按“2.3”项下方法检测ke值;分别按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按外标法计算样品中香茅醇的含量。所得香茅醇亚微乳外观见图2，粒径分布及Zeta电位图见图3，验证试验结果见表15。

2.8 载药量及包封率的测定

2.8.1 载药量 取按“2.7”项下最优处方及工艺制备的香茅醇亚微乳适量，按“2.2.3”项下方法制備供试品溶液，再按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按外标法计算亚微乳中香茅醇的含量，换算为总质量（W总）后，计算载药量：载药量（%）=（W总/香茅醇亚微乳的质量）×100%[20]。每样品重复测定3次。结果，香茅醇亚微乳的载药量为（2.481 7±0.000 7）mg/mL。

2.8.2 包封率 取按“2.7”项下最优处方及工艺制备的香茅醇亚微乳3 mL，置于50 kDa超滤管中，以3 500 r/min离心30 min，取续滤液0.2 mL，置于1.0 mL量瓶中，加乙腈定容至刻度，经0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，按“2.2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积并按外标法计算游离香茅醇的含量，并换算为未包封入亚微乳、游离在水相中的香茅醇质量（W游），计算包封率：包封率（%）=（W总-W游）/W总×100%[20]。结果，香茅醇亚微乳的包封率为（99.27±0.03）%。

3 讨论

LCT具有升高肺动脉压、抑制胃肠功能等毒副作用，其作为油相在亚微乳中的应用由此受到限制[16-17]。有研究认为，MCT因相对分子量较小，有较好的水溶性及较低的酸度系数，故其勿需依赖肉毒碱即可进入线粒体而被快速氧化，且在血液循环中清除速度较快，不易在肝脏中蓄积，这对肉毒碱缺乏的危重患者和新生儿无疑是有利的[16]。但也有研究认为，单用MCT可引起代谢性酸中毒和神经系统副作用[17]，因此不宜单独作为油相。文献报道，以LCT与MCT混合作为油相可减少毒性并降低游离药物的浓度，且对网状内皮系统无影响，因此临床推荐LCT与MCT作为混合乳剂使有，以降低单用LCT或MCT引起的相应风险[18]。

有研究认为，油相黏度、油水界面张力均与温度有关[17]。由于香茅醇易挥发，因此高压均质过程中的温度控制对其亚微乳的稳定性具有十分重要的意义。当温度过低时，油相黏度较大，形成的乳滴粒度大且粒径分布广;升高温度虽然可降低油相黏度，有利于亚微乳的形成，但溫度过高可造成乳滴动能增加，从而加速乳滴间的相互碰撞，发生聚集而产生大油滴，导致油水分层、乳剂破裂，最终影响亚微乳的稳定性[19，21]。

在处方及工艺优化过程中，随着均质压力的增加和均质时间的延长，所得亚微乳粒径和ke值逐渐降低，但当均质压力和均质时间达到一定值时，粒径减小不明显，但ke值变化较大，其原因可能为压力增大时会产生较多的热量，导致乳滴聚集，从而影响稳定性[22-23]。

综上所述，优化所得处方及工艺稳定、可行。

参考文献

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（收稿日期：2020-02-06 修回日期：2020-06-14）

（编辑：陈 宏）