白矾安全性与风险控制措施的探讨

2020-09-12 14:28:55 中国民族民间医药·下半月 2020年3期

吉日木巴图 范娜 张文骞 周燕萍 韩晋

【摘 要】 本研究通过查阅国内外文献,对白矾源流考证、古籍文献毒性记载、临床不良反应及毒性机制研究进行了系统回顾,初步总结了与白矾安全性相关病例特点和影响因素。白矾的临床安全风险主要源于超剂量使用和未经医师指导滥用有关,进而归纳了白矾的摄入与铝的蓄积关系和毒性机制,建议严格遵守中国药典规定的用法用量,避免非医嘱或过量服用,提高不良反应预警意识,警惕长期用药引起的铝蓄积中毒,加强不良反应的防控。

【关键词】 白矾;铝;不良反应;蓄积;风险控制

【中图分类号】R285 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517(2020)6-0025-04

Abstract:Through a systematic study of domestic and foreign literature, this study aims to trace the origin of alumen, and preliminary summarized its characteristics of clinical adverse effects, analyzed the potential risk factors related to the alumen safety. It was found that the safety risk of alumen was mainly related to overdose use or abuse without physician's guidance. Then conclude the aluminum accumulation and toxicity mechanism caused by alumen intake. We suggested that the dosage stipulated in the Chinese Pharmacopoeia should be strictly observed and avoid non-prescribed or excessive use, raised the awareness of early warning and accumulative poisoning caused by long-term drug use, strengthen the prevention and control of adverse reactions.

Key words:Alumen;Aluminum;Adverse Reactions;Accumulation;Risk Management

白矾(Alumen)是由硫酸盐类矿物明矾石经加工提炼制成,其主要成分为含水硫酸铝钾[KAl(SO4)2·12H2O,≥99.0%],收载于2015版中国药典[1]。本品酸、涩,寒。归肺、脾、肝、大肠经。内服止血止泻、祛除风痰,用于久泻不止,便血,崩漏,癫痫发狂;用法用量为口服0.1~1.5g·d-1。随着人们对环境铝暴露、含铝食品添加剂、铝抗酸药等的毒性研究的深入,发现长期过多摄入铝元素会导致骨组织的铝蓄积,引起骨病理改变[2];此外神经系统是铝元素作用的主要靶器官,长期暴露于大剂量治疗铝可导致老年性痴呆样病变,并伴有视觉、记忆、注意力减退[3]。目前白矾在治疗顽固性血尿、胆汁淤积、泄泻等方面临床应用广泛,其有效性和安全性也因含铝而备受关注。本文从白矾源流考证、临床安全性和毒性机制等方面进行分析和评价,针对临床应用存在的风险提出相应控制措施,以期对白矾的安全用药提供参考。

1 白矾的源流考证

考证白矾渊源,其药用功效始载于《神农本草经》,云:“旧作矾石,味酸,寒。主寒热泄利,白沃阴蚀,恶疮,目痛,坚骨齿。炼饵服之,轻身、不老、增年。一名羽涅。生山谷”[4]。《吴普本草》[5]、《名医别录》[6]中均以礬石记载。白矾作药名始于陶弘景《本草经集注》,云:“色青白,生者名马齿矾,已炼成绝白,蜀人又以当消石,名白矾”[7]。《新修本草》中该品载为白矾,云:“已炼成绝白,蜀人又以当消石,名白矾。其黄黑者名鸡屎矾,不入药。然白矾多入药用”[8]。李时珍在《本草纲目》中记载为:“白矾,方士谓之白君,出晋地者上,青州、吴中者次之,洁白者为雪矾;光明者为明矾,亦名云母矾,文如束针,状如粉扑者,为波斯白矾,并入药为良”[9]。清代汪昂在《本草备药》中直接以白矾为正名收载矾石[10]。综上,本品正名从南朝梁以后逐渐统一为白矾,并一直沿用至今。现《中国药典》、《中药大辞典》、《中华本草》等均以白矾为本品,其历代本草所载功效“主寒热泄利、燥湿解毒、止血定痛”与《中国药典》收录的“内服止血止泻,祛除风痰”相符合。

关于白矾的毒性和用药禁忌,《吴普本草》云:“神农、岐伯:酸。扁鹊:咸。雷公:酸,无毒。生河西或陇西,或武都、石门。採无时。岐伯:久服伤人骨”[5]。《本草衍義》云:“皆不可多服,损心肺,却水故也”;《本草汇言》云:“泻痢日久,由于脾胃气虚,妇人白沃,由于中气下陷,营血不足以致寒热者,亦不宜用”;《神农本草经疏》云:“凡阴虚内热,火炽水涸,发为咽喉痛者,不宜含此”[11]。清代张璐在《本经逢原》云:“以其性专入骨,多用则损齿,少用则坚齿,齿乃骨之余也”[12],解释了白矾有“坚骨齿”功效,而过量使用则可出现“伤人骨”的不良反应。可见对于白矾的毒性和用药禁忌前人已有了较明确的认识,而2015版《中国药典》中无毒性或用药禁忌相关描述。笔者认为应对白矾临床安全性引起重视并开展相关研究。

2 白矾临床安全性相关病例报告分析

关于白矾的临床安全性中文文献,通过检索中国期刊全文数据库CNKI、维普中文期刊服务平台VIP、万方数据库,以主题词“白矾”或“明矾”并含“不良反应”或“中毒”或“影响”;主题词“硫酸铝钾”并含“不良反应”或“中毒”或“影响”为条件搜索得到1955—2018年发表的有关白矾安全性相关文献228篇。英文文献通过Pub Med检索,以篇名为“alumen”或“alum”并含“toxicity”,“Aluminum potassium sulfate dodecahydrate”检索得到14篇。最终纳入明确使用白矾及其制剂安全性相关临床报道和毒理学研究文献;排除综述、无实例的医话,共纳入6篇。分析如下:

卢延旭等[13]报道,一名间歇性精神病患者服用含白矾110 g(药典用量的73倍)的冰糖水20 min后出现呕吐症状,次日又服用同剂量白矾水后再次呕吐,第三日继续服用后出现恶心,腹痛剧烈,身体虚弱等状况,继之出现昏迷休克,6 h后死亡。尸检报告显示,患者的心血、肝脏和肾脏中均检出了白矾,肠系膜血管淤血,食道、胃肠道粘膜均见灰白色假膜形成;胃底部粘膜变性、坏死;肾小管自溶,肾间质血管广泛扩张淤血,属大剂量白矾中毒死亡。可见,滥用白矾可致死。

白矾水膀胱灌注是治疗顽固性血尿的有效疗法。Seear等[14]报道,一名盆腔肌肉瘤患者因出血性膀胱炎接受1%白矾水灌注治疗,并于24 h内抑制了血尿。由于停止灌注白矾水后血尿反复,又间歇性的治疗了20 d,最终因肾功能衰竭, 并发脑病及心肌病而死亡。临床检验显示,白矾水灌注第5 d患者出现了进行性脑病和心肌病症状,第20 d患者对疼痛刺激反应迟钝,没有深层肌腱反射;其第5 d血铝为39 μg·L-1,第20 d血铝为258 μg·L-1,心脏铝含量为正常水平的20倍。Shoskes等[15]报道,一名膀胱癌血尿症患者接受了48 h的1%白矾水膀胱灌注后控制了其血尿症。但随后患者出现昏睡,呼吸抑制等症状,次日死亡。临床检验显示,白矾水灌注治疗的2 d和死亡当天血铝水平分别为83,123,189 μg·L-1,其血铝水平持续升高并伴随轻微的代谢性酸中毒。Riley等[16]报道,一名出血性膀胱炎患者接受1%白矾水灌注治疗,连续治疗20 d后患者出现了神志不清,身体虚弱,无法走动等急性铝中毒症状;其肌酐水平从9.6 mg·L-1升到28.9 mg·L-1。停止白矾水灌注并进行血液透析和补液后症状明显改善,恢复到了正常的体能和精神状态。可见1%白矾水灌注治疗血尿具有一定风险,铝可通过膀胱被吸收并蓄积于多个器官组织引起不良反应,严格控制白矾水的剂量和疗程可避免铝中毒。

余晓丽[17]以含白矾0.36 g的黛矾散(青黛、白矾)治疗肝内胆汁淤积患者35例,白矾每日摄入量1.07 g,连续30 d;对照组35例患者以熊去氧胆酸治疗。结果显示黛矾散组和对照组不良反应发生率分别为5.7% (2例)和2.8% (1例),两组间无显著差异(P>0.05)。不良反应均为轻度消化道症状,并在治疗过程中消失,无因不良事件退出治疗者。两组病例治疗前后血、尿、粪常规,凝血酶原活动度,肾功能及心电图均无明显改变,两组间无显著差异。提示黛矾散无明显毒副作用。李旭枝[18]以每粒含白矾0.054 g的平销胶囊(国药准字号)治疗30例甲状腺癌患者,白矾每日摄入量0.97 g,治疗3个月。在治疗过程中,有1 例患者出现腹胀,可能与药物的胃黏膜刺激作用有关,停药后腹胀消失,尚未发现其他不良反应;未发现平消胶囊对外周血象、肝、肾功有负面影响,服用安全。

以上案例提示,对于患有恶性肿瘤或其他重症患者在服用白矾制剂或白矾水灌注治疗时,应对其用药全程监护,密切观察,发生异常时及时停药并给以对症处理,确保临床用药安全。

3 白矾的摄入与铝的分布蓄积关系

白矾中的铝以含水硫酸铝钾盐的形式存在,其质量分数为5.70%。铝的不同化合物形态和分子量是影响其吸收的主要因素,不同的配体引起不同的吸收率[19]。白矾以160 mg·kg-1(药典用量的7.4倍)灌胃昆明小鼠,4 h后其血铝浓度为398 mg·L-1,脑铝浓度为2.13 mg·kg-1,白矾炮制中药不促进铝的吸收[20]。两组家兔分别以含铝345, 5882 mg·kg-1的明矾饲料喂养3 d,每只家兔累积铝摄入量为165.90和2706.10 mg;粪铝排出量为146.40和2482.20 mg;尿铝排出量1.17和3.10 mg,总排出量为摄入量的88.95%和91.85%。明矾饲料持续喂养3组家兔32周,保持日均铝摄入量25.08, 75.79, 236.18 mg·kg-1 (药典用量的1.18, 3.54, 11.02倍)。结果显示,家兔对铝的表观吸收率约为10%,组间无显著差异;各组家兔骨、脑、肝、肾等器官组织均有铝蓄积,且骨中蓄积度最高,是其他器官的10倍以上。高剂量组家兔各器官铝蓄积量显著高于其他两组[21],表明控制白矾的摄入量有助于降低铝蓄积。乳酸铝是铝的凝胶化形态,对2组健康男性连续20 d口服乳酸铝,分别控制每日铝摄入量5 mg和125 mg(药典铝摄入量的6倍),铝的粪便排泄率分别为96%和74%,较尿液排泄率高2~5倍,铝摄入和排出持平,没有潴留[22]。提示控制好剂量和持续用药时间可避免铝蓄积。

4 白矾的毒性机制

明确白矾的毒性机制对于其临床安全性评价具有重要意义。文献检索发现关于白矾的毒性机制研究较少,主要集中在长期过量摄入对脑组织和神经系统的毒性。白矾以100,420,1000 mg·kg-1剂量分别灌胃3组大鼠,用药1周后电迷宫试验显示与空白组相比白矾100 mg·kg-1组(药典用量的4.6倍)电迷宫出错次数无明显差异,对大鼠学习记忆无障碍;中、高剂量组寻找安全区出错率增加 (P<0.05),受到了一定的影响。用药2个月后的水迷宫试验显示,白矾100 mg·kg-1组寻找平台潜伏期较空白组无明显差异,中、高剂量组明显延长;各组大鼠海马CA1区、CA3区锥体细胞出现明显的损伤,密度明显下降,提示白矾损伤大鼠学习记忆能力与海马结构的损伤有关[23]。

明矾以1457, 2914, 4371 mg·kg-1剂量(药典用量的67倍以上)饲喂大鼠30d,发现其剂量依赖性的影响大鼠体重增长和一般生长发育;降低大鼠脑组织中抗氧化系统的活性,增强机体的脂质过氧化反应,对机体造成损害;降低大鼠脑组織中ATP酶活力,同时降低单胺氧化酶及乙酰胆碱酯酶活性、升高乙酰胆碱含量;影响大鼠脑组织中儿茶酚胺类神经递质含量,损害神经系统[24]。

白矾、氢氧化铝和氯化铝分别以铝含量相同的两个剂量14.25、57.00 mg·kg-1灌胃小鼠60d,除白矾小剂量组(药典用量的11.56倍),各组小鼠均出现学习记忆障碍,避暗潜伏期比空白组明显缩短(P<0.01),血清丙氨酸氨基转移酶、尿素氮含量显著升高(P<0.05)。停药12d后,除氯化铝大剂量组,各组血、脑铝含量和各指标均恢复正常;除白矾小剂量组,各组学习记忆障碍仍然存在,但有恢复的趋势[25]。此结果提示,铝摄入量相同条件下白矾对小鼠的学习记忆和肝肾功能影响最小,安全性最好。

5 讨论

5. 1 白矾安全性风险因素分析 中国药典规定白矾的口服用量为0.1~1.5 g·d-1,文献检索未见与药典指导用量相关的不良反应报道,可见药典规定对安全用药具有重要指导意义。结合目前文献涉及的病例报告及实验研究,与白矾安全性相关问题主要表现为临床用药过量导致的恶心呕吐、腹痛以及脏器功能衰竭;体虚者白矾水膀胱灌注引起的铝中毒等情况。至今对长期服用白矾的毒性研究仅涉及到实验动物层面,临床病例报告甚少,建议临床应用过程中加强不良反应监测。

5.2 控制风险的相关措施

5.2.1 加强质量控制措施 白矾药材主产于甘肃、河北、安徽、福建、山西、湖北、浙江等地,其他省份也有产出,来源复杂,质量层次不均一,且与性状相似的大青盐、硼砂、芒硝、秋石及白硇砂等容易混淆。有研究指出,对市售32批次白矾药材的检测发现有24个批次为铵明矾(占75.0%),即白矾的伪品,工业合成的含水硫酸铝铵[NH4Al(SO4)2·12H2O],不作为药用[26]。这种现状给临床用药的安全性、有效性、质量可控性带来了较大影响,因而应加强白矾的质量控制措施,严格执行中国药典的质控标准,并适当应用扫描电子显微镜及X射线衍射技术对白矾及其伪品和易混淆品进行鉴别分析。

5.2.2 加强合理用药 白矾及其复方制剂需在医师指导下使用,临床用药时根据患者体质情况控制用量,尽量避免配伍可能加重毒性的药材;初次用药以小剂量为先,短疗程用药并加强用药监测;体弱及基础疾病较多者慎用;充分评估其成方制剂临床使用中的安全性,与特殊类别药物合用时需谨慎使用。

5.2.3 加强临床研究 目前,对白矾及其制剂有关临床安全性问题缺乏全面系统的研究。根据临床实际,注意患者连续给药后是否存在药物蓄积,并分析不同剂量对体内暴露水平与不良反应发生率之间的关系,评价药物剂量对安全性的影响。同时,建议临床用药过程中加强制剂的安全性监测与临床研究,应用代谢组学技术监测给药前后血清/血浆或尿液中内源性代谢物的变化,结合临床病理生理指标变化,及时发现毒副作用,从而预警白矾用药风险。

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(收稿日期:2019-12-18 编辑:刘斌)