湿生扁蕾药理作用研究进展

2020-09-12 14:28:55 中国民族民间医药·下半月 2020年3期

崔树婷 刘喜平 陈嘉慧

【摘 要】 湿生扁蕾具有悠久的民族用药历史,临床主要用于消化系统疾病。近年来,关于湿生扁蕾在化学组分、药理药效方面的研究越来越多,且临床在抗肠纤维化中疗效确切,但未有其有效成分在肺纤维化方面的研究。通过查阅文献,整理湿生扁蕾从活性成分、药理药效、民间用药等方面的研究并展开综述,为其在肺纤维化的防治方面提供先导。

【关键词】 湿生扁蕾;肺纤维化;研究进展

【中图分类号】R285.6 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517(2020)6-0037-03

Abstract:Gentianopsis paludosa has a long history of national drug use, folk mainly used for digestive system disease. In recent years, more and more studies have been conducted on the chemical composition and pharmacological effect, and the clinical effect in the anti - intestinal fibrosis is accurate. However, there was no study on active ingredients in pulmonary fibrosis. Refers to literature review, the research progress in the field of folk medicine, chemical composition and pharmacology was summarized, to provide its lead in the prevention and treatment of pulmonary fibrosis.

Key words:Gentianopsis paludosa; Pulmonary Fibrosis; Research Progress

肺纖维化(pulmonary fibrosis,PF)是一种以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终发展为肺间质纤维化为特征的疾病[1],特发性肺纤维化( Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是PF最常见的类型[2]。随着现代工业化的发展,其发病率不断攀升,严重威胁人类的健康[3]。由于肺纤维化形成的机制复杂,介导肺纤维化发生的因子众多,目前在治疗方面仍无有效性进展,因此开发天然药物治疗PF具有积极意义。

湿生扁蕾是龙胆科扁蕾属植物湿生扁蕾 Gentianopsis paludosa(Hook.f.)Ma(GPM)的干燥全草,主要分布于甘肃、青海、西藏、云南等地区,其味苦、性寒,具有清热解毒、健脾止泻、镇咳止痛等功效,作为“藏茵陈”在藏医中大量使用。治疗范围主要包括肝炎、肝硬化、胆囊炎、急性骨髓炎、急性咽喉炎、热病发斑、目赤肿痛、肠胃炎等疾病,也用于尿路感染,妇科外阴疾患等,是藏医常用的民族药植物[4-5]。现代药理学研究发现,GPM主要含有(口山)酮类、黄酮类、三萜类、有机酸等化合物,具有抑菌抗炎、抗腹泻、抗纤维化、抑瘤等药理作用。整理文献,将近年来GPM活性及主要药理作用总结如下。

1 抑菌抗炎作用

王焕弟等[6-8]研究了3种GPM单体化合物皆对细菌和真菌有抑制作用,其中1,7-二羟基-3,8-二甲氧基(口山)酮具有明显抑菌活性;l,8-二羟基-3,7-二甲氧基(口山)酮对金黄色葡萄球菌有抑制作用; 1,7-二羟基-3,8-二甲氧基(口山)酮有明显的抑真菌活性。米琴等[9]发现GPM中3种组分中齐墩果酸和2种(口山)酮类提取物有良好的抑菌活性,其中齐墩果酸具有广谱抗菌活性, 1,7-二羟基-3,8-二甲氧基(口山)酮对变形杆菌抑菌性较突出。

2 抗氧化作用

实验研究表明,GPM具有明显的抗氧化活性,其中正丁醇部位及木犀草素抗氧化活性显著[17]。其提取物能提高肝细胞SOD活性,升高GSH-Px,降低氧自由基、ALT、AST、MDA,以缓解CCl4所致小鼠急性肝损伤,改善肝功能[10-11]。

3 抗腹泻作用

GPM抗腹泻作用的活性成分主要为氯仿及乙酸乙酯部位,黄酮类化合物木犀草素也可能是其抗腹泻作用的物质基础[6,12]。通过对TNBS/乙醇诱导的小鼠UC模型研究发现,GPM能够修复溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)小鼠结肠黏膜的损伤及改善脾肿大,从而改善小鼠的腹泻症状[13]。同时,又发现GPM可减少UC模型大鼠腹泻次数与粪便隐血数,降低UC模型大鼠结肠MPO含量,其中GPM抗UC的有效活性成分集中在氯仿、乙酸乙酯部位[14]。

4 抑瘤作用

GPM对卵巢癌具有一定治疗作用。米琴等[15]进行体外细胞毒性实验,发现GPM中齐墩果酸具有细胞毒作用,能够提高RC3bR、RICR对卵巢癌细胞HO-8910的杀伤率,呈浓度-剂量依赖关系。

刘波[16]研究GPM中4种(口山)酮化合物能抑制肝癌Hep G2细胞及白血病HL-60细胞扩增,介导肿瘤细胞凋亡,其中Compound 3 对Hep G2细胞毒性明显,Compound 2 对HL-60细胞毒性明显,且具有潜在抗癌活性,其机制与DNA损伤,引起细胞周期阻滞有关。

此外,GPM对结肠癌也具一定抑制作用。研究发现GPM能降低人结肠癌细胞SW480细胞增值,阻滞G1细胞周期[17],并发现GPM随浓度增加能够促进p21kip1mRNA的高表达,抑制CyclinD1、CDK4和PCNA表达[18],并且调控SW480细胞凋亡与其降低Bcl-2水平和升高Bax水平相关[19]。同时,又有研究表明其抗结肠癌机制与调控IL-6介导的STAT3信号通路磷酸化,抑制Bcl-2,Cyclin D1等的过表达[20]及介导NF-κB信号通路相关[21]。赵慧巧等[22]在SW480和HMSCs非接触共培养研究中,发现GPE具有抑制结肠癌恶变作用,是通过促进HMSCs表面CD90表达,抑制CD34高表达,筛选出GPM乙酸乙酯部位(GPE)可调节Wnt/β-catenin信号通路,降低Wnt3a、β-catenin、C-myc、Bcl-2蛋白水平,减缓SW480细胞增殖[23]。

5 抗纖维化作用

在抗肠纤维化方面,研究发现GPM抗TNBS诱导的大鼠UC肠纤维化作用与降低TGF-β表达相关,并抑制细胞外基质合成与异常沉积[24],其活性部位主要在乙酸乙酯萃取部位,药效物质基础主要为(口山)酮类单体化合物[25] 。在此基础上,发现4种(口山)酮类单体化合物能够抑制大鼠肠组织ColⅠ、Col Ⅲ、E-cad、α-SMA mRNA的过表达[26],增加UC肠纤维化大鼠肠上皮细胞E-cad的表达,减缓α-SMA的表达,抑制肠上皮细胞间质化,改善TNBS诱导的大鼠UC肠纤维化[27]。此外,研究发现GPM(口山)酮类化合物可通过抑制ATG16L1、LC3蛋白的表达,而改善大鼠肠纤维化,保护结肠粘膜上皮环境[28]。

在抗肺纤维化方面,研究发现GPM中含有的三萜类化合物熊果酸、齐墩果酸具有抗菌抗炎、抗氧化活性、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学活性。彭海兵等[29]发现,熊果酸可降低SiO2诱导的大鼠矽肺纤维化模型中TNF-α含量与胶原沉积,此后又观察到熊果酸不仅抑制NF-κB、NO、MDA及NF-κB蛋白高表达而且升高SOD、GSH-Px系数,其机制与减缓NF-κB的活化和纠正氧化-抗氧化系统,从而减慢矽肺纤维化的发生发展[30] 。还可减少TGF-β1和IL-1水平,改善大鼠肺纤维化,其机制与抑制p-AKT1激活相关[31]。此外,类属三萜类化合物齐墩果酸也有降低TNF-α含量和胶原聚集,减缓大鼠矽肺纤维化的发展[32]。

另有研究发现,GPM中所含黄酮类化合物木犀草素,临床上对于呼吸系统疾病有良好效果,可抑菌抗炎、止咳消痰、抗过敏、增强免疫等功用,对实验性肺纤维化模型动物具有显著的治疗作用[33]。龚国清等[34]采用体外实验,发现木犀草素可改善博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化进展,降低肺指数、MDA、HYP含量及改善组织病理学形态,此后发现其机制与其抑制肺组织中TGFβ1mRNA表达有关[35]。

6 结语

湿生扁蕾具有悠久的民族用药历史,查阅湿生扁蕾民间用药经验,发现湿生扁蕾具有清肺热之功,除了应用于消化系统疾病外,还用于治疗肺炎、扁桃体炎、流感等呼吸系统病症[36-37]。

中医学认为“肺与大肠相表里”。大肠主津,传化糟粕,以通为用,肺主宣发肃降,畅达气机,大肠才能传导糟粕;肺通调水道,布散水液,使大肠濡润。肺与大肠生理病理上互相影响,肺系相关病变可受大肠功能的作用,即可通过治肺以治大肠,或以治大肠病变之药以治肺[38]。临床上从肺论治UC[39]、大肠息肉[40]、肠燥津亏便秘[41]等病均取得了临床疗效。相反,临床从大肠湿热论治肺痹也取得了一定的疗效[42],所以从大肠论治肺纤维化具有一定的理论指导意义。

近年来研究湿生扁蕾对UC引起的肠纤维化有显著疗效,但其抗肺纤维化的报道及研究未涉及。因此,通过总结资料,发现湿生扁蕾所含化合物具有潜在的抗纤维化活性,民间也用于治疗肺系疾病,且根据“肺与大肠相表里”的中医基础理论,成为笔者筛选抗肺纤维化防治药物的一个重要源泉。在已知活性组分的研究基础上,可以进一步探究其抗肺纤维化的药效物质基础及机制,为中医药防治肺纤维化和新药研制开拓思路。

参考文献

[1]王吉耀.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2010:130-142.

[2]WAKAMATSU K,NAGATA N,KUMAZOE H,et al.Prognostic value of serial serum KL-6 measurements in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respir Investig,2017,55(1):16-23.

[3]RAGHU G,COLLARD H R,EGAN J J,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[4] 卢年华,赵慧巧,刘娟娟,等.藏药湿生扁蕾及扁蕾的相关本草考证[J].西部中医药,2017,30(6):46-49.

[5] 景明.藏药湿生扁蕾研究[M].兰州:甘肃科学技术出版社,2017:1-2.

[6] 王焕弟.藏药湿生扁蕾的化学成分及生物活性研究[D].大连:中国科学院研究生院(大连化学物理研究所),2006.

[7] 王焕弟,谭成玉,白雪芳,等.藏药湿生扁蕾的抑菌作用研究[J].时珍国医国药,2006(10):1901-1902.

[8] 王焕弟,谭成玉,白雪芳,等.藏药湿生扁蕾有效成分抑菌作用初探[J].天然产物研究与开发,2005(05):69-70.

[9] 米琴,曹长年,王慧春,等.湿生扁蕾有效成分抑菌活性的测定[J].青海大学学报(自然科学版),2004(02):84-85.

[10]任延明,袁明,任世存.湿生扁蕾提取物对小鼠实验性肝损伤的保护作用[J].青海医学院学报,2008,29(4):253-255.

[11] 芦彦兆,景明,卢年华,等.藏药湿生扁蕾提取物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用研究[J].甘肃中医药大学学报,2018,35(1):1-5.

[12] 景明,罗永皎,刘喜平,等.藏药湿生扁蕾提取物的止泻作用及其急性毒性研究[J].中成药,2011,33(6):1049-1050.

[13] 景明,罗永皎,陈正君,等.藏药湿生扁蕾提取物治疗小鼠溃疡性结肠炎的研究[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(2):113-116.

[14] 景明,陈晖,刘喜平,等.藏药湿生扁蕾抗大鼠实验性溃疡性结肠炎有效部位筛选研究[J].中药材,2011,34(12):1934-1936.

[15] 米琴,曹长年.齐墩果酸对红细胞免疫和细胞毒性的影响[J].天水师范学院学报,2004(5):18-19.

[16] 刘波.藏药湿生扁蕾中口山酮类化合物抗癌活性及其机理研究[D].兰州:西北师范大学,2009.

[17] 张艳霞,景明,蔺兴遥,等.藏药湿生扁蕾提取物对人结肠癌SW480细胞增殖和周期的影响[J].西部中医药,2014,27(9):50-52.

[18] 王雅莉,景明,张艳霞,等.藏药湿生扁蕾对人结肠癌细胞SW480增殖调控因子CyclinD_1、CDK4、PCNA和p21-(kip1)·mRNA表达的影响[J].中國民族民间医药,2014,23(3):1-2.

[19] 高娜,景明,张艳霞,等.藏药湿生扁蕾对人结肠癌SW480细胞凋亡调控因子Bcl-2及Bax的mRNA表达的影响[J].中国民族医药杂志,2014,20(9):51-53.

[20] 王雅莉,景明,杨雅丽,等.藏药湿生扁蕾对IL-6诱导SW480细胞SATA3活化作用的影响[J].甘肃中医学院学报,2014,31(1):10-12.

[21] 卢年华,赵慧巧,陈正君,等.藏药湿生扁蕾提取物通过NF-κB通路诱导结肠癌细胞凋亡的机制研究[J].药学研究,2016,35(3):129-132.

[22] 赵慧巧,卢年华,张旭东,等.湿生扁蕾对结肠癌微环境中HMSCs恶性增殖以及CD34、CD90的影响[J].中药药理与临床,2018,34(3):125-128.

[23]赵慧巧,王雅莉,寇亮,等.湿生扁蕾对结肠癌细胞SW480增殖的抑制作用及对Wnt/β-catenin信号通路的影响[J].甘肃科技,2018,34(23):97-100.

[24] 王雅莉,刘雪枫,张艳霞,等.湿生扁蕾对溃疡性结肠炎肠纤维化大鼠结构及转化生长因子β表达的影响[J].中国临床药理学杂志,2018,34(8):972-974.

[25] 卢年华,陈正君,刘雪枫,等.基于药效学指标筛选藏药湿生扁蕾抗溃疡性结肠炎的活性成分[J].实验动物科学,2016,33(5):16-20.

[26] 卢年华,赵慧巧,刘雪枫,等.基于qRT-RNA技术筛选藏药湿生扁蕾抗溃疡性结肠炎肠纤维化活性成分的研究[J].药学研究,2016,35(11):628-631.

[27] 柳娜,张旭东,赵慧巧,等.湿生扁蕾酮对UC肠纤维化大鼠肠上皮细胞间质转化的影响[J].药学研究,2018,37(1):8-12.

[28] 张旭东,柳娜,景明,等.湿生扁蕾(口山)酮对溃疡性结肠炎肠纤维化大鼠肠上皮细胞ATG16L1、LC3表达的影响[J].中药材,2018,41(3):720-724.

[29] 彭海兵,曹福源,王建行,等.熊果酸对矽肺大鼠TNF-α和胶原合成的调节作用[J].卫生研究,2014,43(4):594-597.

[30] 彭海兵,储金秀,曹福源,等.熊果酸对矽肺大鼠的早期抗氧化作用[J].环境与职业医学,2015,32(5):476-480.

[31] 彭海兵,王永恒,曹福源,等.熊果酸抑制矽肺大鼠转化生长因子β1、白介素1的表达及其作用机制[J].环境与职业医学,2016,33(6):567-570.

[32] 彭海兵,王建行,刘燕,等.齐墩果酸抗矽肺大鼠TNF-α和胶原表达的实验研究[J].中国病理生理杂志,2015,31(6):1081-1086.

[33] 蔡蕙荞,杨子珍,解玉,等.黄酮类化合物木犀草素对哮喘影响的研究近况[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(50):89-90.

[34] 龚国清,钱之玉.木犀草素对博莱霉素引起的大鼠肺纤维化模型的治疗作用[J].中国新药杂志,2004(12):48-51.

[35] 龚国清,钱之玉,周曙.木犀草素对实验性肺纤维化大鼠组织中TGF-β1mRNA表达的影响[J].中国药理学通报,2005(12):1466-1469.

[36]何文姬,张桢.藏药“蒂达”的基原植物药理作用[J].中国民族民间医药,2013,22(23):5-7.

[37]景明.藏药湿生扁蕾研究[M].兰州:甘肃科学技术出版社,2017:11-12.

[38]臧明泉,任建琳,靖琳,等.从“肺与大肠相表里”论大肠癌防治[J].现代中西医结合杂志,2019,28(1):42-45.

[39]张艳君,李敏.从肺论治溃疡性结肠炎初探[J].四川中医,2016,34(7):48-50.

[40]蒋元烨,浦俭斌,曹勤.从肺论治大肠息肉[J].河南中医,2016,36(9):1504-1505.

[41]马晓敏.基于大肠主津理论从肺论治肠燥津亏证便秘的效果及对(SCF)/c-kit信号途径的影响[J].四川中医,2018,36(9):112-116.

[42]方雅堃.王檀教授从大肠湿热论治肺痹经验[J].中医研究,2019,32(4):44-45.

(收稿日期:2019-12-03 编辑:陶希睿)