中药联合头体针治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变的临床研究

杨继若 ，罗向霞，尤斌，颉瑞萍，侯雅慧，王军杰，魏彬彬，龙思羽，王影

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION） 是50岁以上人群视神经相关性视力丧失的首要原因，主要是由于睫状后短动脉循环障碍造成视盘缺氧水肿，视力下降[1]。在中国，发病率约为1/16000[2]。该病发病急，短期内视力急剧下降，严重者甚至失明。2015 年国内专家共识[3]建议发病2 周内口服糖皮质激素和使用改善循环药物、营养神经药物治疗。一项随机对照试验[4]发现糖皮质激素治疗急性期NAION 可显著改善视盘水肿，并提升视力，但一些研究者[5-6]指出该疗法可能产生一定的副作用，合并糖尿病、消化性溃疡、高血压病者应禁止使用糖皮质激素[6]。因此，寻找一种能够安全、有效地改善NAION患者视功能，提高其生活质量的治疗方法有极为重要的意义。Meta 分析[8]显示，中西医结合治疗AION疗效优于单纯西医治疗。为进一步观察针灸联合中药对本病的临床治疗效果，课题组进行多中心临床观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1 研究对象

本研究是一项多中心、随机、平行对照临床试验。5 家试验中心分别为兰州市第一人民医院、中国中医科学院眼科医院、甘肃省中医院、甘肃中医药大学附属医院、甘肃省第二人民医院。病例纳入时间自2016 年1 月—2019 年6 月。本研究方案通过5 家医院伦理委员会批准，所有患者在试验开始前签署知情同意书。

本研究共纳入肾虚血瘀证NAION 患者96 例（117 只眼），以随机数字表分配为针药组（37 例，47只眼）、单纯针刺组30 例（35 只眼）和对照组腺苷钴胺组29 例（35 只眼）。其中，因违背研究方案被剔除4 例（5 只眼）：针药组1 例（1 只眼），针刺组2 例（3 只眼）、腺苷钴胺组1 例（1 只眼）；脱落4 例（4 只眼）：针刺组1 例（1 只眼）、腺苷钴胺组3 例（3 只眼）。3组患者的基线数据指标无统计学差异 （P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 疗前基线数据比较

1.2 诊断标准

NAION[9]：（1）突发视野缺损和（或）无痛性视力下降；（2）视野示与生理盲点相连的绕过中心注视点的象限性视野缺损，多位于鼻侧和下方；（3）局限性或弥漫性视乳头水肿，常伴周围线状出血；（4）存在相对性传入性瞳孔功能障碍和（或）视觉诱发电位异常；（5）有全身或眼局部危险因素；（6）除外其他视神经病变。

中医肾虚血瘀证[10]：眼外观端好，突然视物模糊或遮挡，眼前黑影甚或失明，无眼球疼痛，视盘呈灰白水肿，边界模糊，色略淡，血络偏细，可兼腰膝酸软，或倦怠乏力，舌质淡或红或兼瘀斑、瘀点，脉沉细或弦涩。

1.3 纳入标准

（1）至少1 眼符合NAION 诊断标准；（2）最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA) ≥0.1；患病时间≥2 周；（3）年龄45～80 周岁；（4）屈光间质基本清晰，不妨碍眼底检查；（5）符合中医肾虚血瘀辨证。

1.4 排除标准

（1）有影响视力疾病者；（2）有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发疾病或精神病者；（3）妊娠或哺乳期者；（4）正在参加其他药物临床实验服用同类中药或其他治疗者。

1.5 退出、脱落、剔除病例筛选标准

退出、脱落标准：（1）研究期间使用本方案以外治疗本病药物；（2）受试者依从性较差；（3）受试者要求退出。

剔除标准：（1）数据收集不完整或单一中心完成病例数较少；（2）没有服药或没有任何随访记录受试者；（3） 发生严重不良反应者；（4） 疗程间隔＞30 d者；（5）其他全身病影响本病治疗疗程。

1.6 方法

1.6.1 随机方法及实施办法 用计算机生成随机数字表，成立独立管理中心负责顺序分配随机数，并将患者分组，以确保隐藏分配过程。通过培训和严格质量控制，形成统一的针药结合治疗方案、针刺操作方法和规范的检查操作。由独立管理中心分配检查任务，以确保检查人员对分组不知情，并记录结果。

1.6.2 治疗方法 以针药组由针刺结合中药复方治疗，单纯针刺组针刺方法同针药组，腺苷钴胺组为单纯使用西药，具体如下。

针刺方法：（1）头针治疗带选取：额中带、额顶带后1/3、颅底带前1/3、颅底带中1/3。操作：局部皮肤常规消毒后，选用0.30 mm×40 mm 无菌针灸针，采用上述双针排刺法，颅底带垂直进针，针尖朝向患侧眼球方向，进针25～35 mm，顶枕带进针时使针柄与头皮呈15°～30°，针尖朝下快速刺入皮肤，达帽状腱膜下层继续向前推进13～25 mm，施小幅度提插补法，留针30 min。（2）体针取穴：眼周取穴：睛明、攒竹、四白、阳白、太阳，全身取穴：合谷、外关、关元、足三里、三阴交、太溪、光明、太冲等穴。操作：患者取仰卧位，局部皮肤常规消毒后，选用0.30 mm×40 mm无菌针灸针，进针25～40 mm，均采用捻转法平补平泻后留针30 min。20 次为1 个疗程，每周治疗5 次，休息2 d，共2 个疗程。

中药复方治疗：益肾活血明目方，党参、熟地黄、丹参、当归、川芎、枸杞子、山萸肉、女贞子等颗粒剂，由兰州市第一人民医院药学部提供。每日1 剂，分2次早晚温服，并连服2 个月。

腺苷钴胺组：仅给予腺苷钴胺注射液1.5 mg（哈尔滨三联药业股份有限公司 国药准字H20045994），肌肉注射，每日1 次。连续3 周，休息1周为1 个疗程，共2 个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 最佳矫正视力 （BCVA） 采用国际标准视力表对患者视力进行检查，统计时经LogMAR 转换。

1.7.2 视野 采用Humphrey 视野计测量视野平均敏感度（MD）、模式标准差（PSD）。

1.7.3 安全性指标 随时观察不良反应并记录。治疗前后行安全性指标（血常规、尿常规、心电图、肝功能、肾功能）检测。

1.8 疗效评定标准[11]

（1）痊愈：BCVA ≥0.8 和视野暗点或缺损恢复正常；（2） 显效：BCVA 提高4 行以上或视野暗点或缺损≥5°；（3）有效：BCVA 提高≥2 行或MD/PSD 改善有统计学意义；（4）无效：BCVA、视野无改善；（5）恶化：BCVA 下降≥2 行。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 有效率

治疗后，针药组、单纯针刺组、腺苷钴胺组总有效率依次为89.36%、87.71%、48.57%，3组比较差异有统计学意义（χ2=20.888，P=0.000），且针药组、单纯针刺组与腺苷钴胺组比较差异有统计学意义。（χ2针药=16.539,P针药=0.000;χ2针刺=10.944,P针刺=0.001），但针药组与针刺组比较差异无统计学意义（χ2=0.025，P=0.874）（表2）。

表2 3组患者治疗疗效比较[眼只数(%)]

2.2 BCVA 分析

针药组、针刺组、腺苷钴胺组治疗前后比较，差异均有统计学意义（t针药=5.979,P针药=0.000;t针刺=4.029,P针刺=0.000;t腺苷钴胺=3.728,P腺苷钴胺=0.001）。BCVA 治疗前和治疗后差值方面，3组组间比较差异无统计学意义（F=1.166，P=0.315）（表3）。

表3 3组患者治疗前后BCVA （logMAR 视力）比较

2.3 视野分析

视野MD：3组治疗后较治疗前均有降低，差异有统计学意义（t针药=-5.569,P针药=0.000；t针刺=-3.752,P针刺=0.001；t腺苷钴胺=-3.057,P腺苷钴胺=0.004）。但治疗后3组组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 治疗前后视野MD 差值、PSD 差值比较（）

表4 治疗前后视野MD 差值、PSD 差值比较（）

注：* 与同组治疗前比较，P＜0.05

视野PSD：3组治疗后较治疗前均有降低，差异有统计学意义（t针药=3.535,P针药=0.001；t针刺=2.451,P针刺=0.020；t腺苷钴胺=2.127,P腺苷钴胺=0.041）。但治疗后3组组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

2.4 疗效影响因素分析

2.4.1 单因素logistic 回归分析 NAION 影响因素为：治疗方式（OR=3.272，P=0.000，95%CI 为1.790～5.980）、初诊BCVA（OR=13.744，P=0.001，95%CI 为3.018～62.594）,初诊视野PSD（OR=0.886，P=0.044，95%CI 为0.788～0.997）（表5）。

表5 单因素logistic 回归分析结果

2.4.2 多元Logistic 回归分析 以临床有效率结果作为因变量，将单因素分析有统计学差异的因素作为自变量带入多元Logistic 回归模型中，显示NAION 疗效的影响因素包括：治疗方式（OR=0.248,P=0.000,95%CI 为0.128～0.483)、初诊BCVA（OR=0.040,P=0.000,95%CI 为0.007～0.241）。

2.5 不良反应

在试验过程中，针药组出现1 例心电图异常、2例肝功能异常，而腺苷钴胺组各出现1 例心电图、血常规异常。治疗前后各项安全指标3组比较均无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

NAION 是多数以无痛性单眼视力急剧下降，伴扇形或弥漫性视盘水肿为特征的临床常见的视神经缺氧损伤病变。目前NAION 的确切发病机制尚未得到证实，推测是多因素造成的视神经乳头的循环短暂中断导致的低灌注和缺血，除了与全身性低灌注、局部调节功能紊乱、血管痉挛、静脉闭塞和血栓形成等有关以外，视盘杯盘比过小、阻塞性睡眠呼吸暂停、夜间低血压、吸烟、使用血管活性药物等也可能增加患病风险[1]。

中医认为本病属“暴盲”“视瞻昏渺”的范畴。因“肝开窍于目”“肝经连目系上出额会于巅”“肾主藏精”“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精”，认为眼能明视与五脏功能息息相关，肝肾不足、精血亏耗、目系失养是本病主要病机。现代医家认为多以气虚、气机逆乱、痰浊阻滞或三者相兼为患导致目窍失养或气血瘀滞不通而发病。在用药方面主张早期则以淡渗利水、活血通络、化痰祛浊以消视盘水肿为主，后期择重补益肝肾，益气温阳，扶正驱邪。“益肾养血明目汤”是国医大师唐由之多年总结经验方，功在补益肝肾，活血明目。方中党参益气，熟地黄养血，丹参、当归、川芎养血活血，血脉通利，枸杞子、山萸肉、女贞子滋补肝肾，益精明目。现代药理研究证明，党参、当归、川芎、熟地黄能使造血细胞的分化和增殖速度加快，抗氧化从而抑制缺氧导致的氧化过激反应[12-15]，除熟地黄外都能使血液粘滞度降低，解除平滑肌痉挛，从而改善血液循环[12-14]。枸杞子可通过抑制神经细胞的凋亡，降血糖、降血脂以改善循环等恢复损伤的视神经[16]。

本研究针刺治疗结合传统脏腑经络理论与大脑皮层功能定位，分为近部取穴（头针和眼周）和远部辨证取穴（体针）两部分。研究表明：（1）头针取穴对应视皮层区域，通过相应的头皮投射区针刺,可以改善视皮层功能和结构，促进局部血液循环，增强神经信号传导，防止RGCs 和轴突退化[7,17]。（2）眼周取穴可扩张血管，增加缺血区的血氧供应，有助于视网膜水肿的消退以及代谢产物的运输，不仅能通过抑制视网膜神经节Bax、Caspase-3 和促进Bcl-2 蛋白表达阻止神经细胞凋亡[7,18]，还通过配穴形成一个“链接通路”,与眼-视神经-视路-视皮质的视觉传导通路相一致，对神经递质传导具有加速作用,从而加强视神经损伤修复[14]。（3）远部取太冲、光明条达肝气，合谷、外关、足三里调理气血，三阴交、太溪、关元益肾填精，使得经络疏通，气血调和而窍和目明。但针刺的效果会受到针刺手法、针感、选穴的影响[19]，目前临床尤其是眼科，对针刺的手法、时间都是根据医生的经验而未形成量化，因此有待相关组织制定统一规范的标准。

本研究结果显示，针药组在提高患者有效率方面较腺苷钴胺组效果更好，全身因素中如高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒等众多不良因素虽然与NAION发病概率有关，但对于临床治疗效果没有明显影响。患者初诊视力、视野功能状况与疗效的相关性，证实病情轻者视功能改善的概率更高。针药组与单纯针刺组之间有效率比较虽然针药组有优势，但未显示出差异，不排除样本量较低的可能，期待扩大样本量后再进行观察。综上所述，对NIAON 患者运用中药联合头体针治疗是一种安全有效、给药途径简单、服用方便、副作用少、患者能长期坚持的疗法，具有一定临床价值。