精神类药物临床合理用药及常见不良反应探究

陈育煌　余巧　安中原　殷蕾

[摘要]目的 分析常用精神药物说明书标注的信息，客观认识该类药品不良反应（ADR），为促进临床合理用药提供参考。方法 对收集到我市精神病专科医院及二级以上综合医院临床常用的92份国内外口服精神药物说明书进行分类、审阅，综合分析常见的各种ADR、特殊人群用药和药动学相关参数。结果 精神药物常见ADR累及器官或系统多且严重;孕妇、哺乳期、儿童和老年人用药中出现含糊的文字“遵医嘱或酌减或尚未确定或尚未研究”的描述较多;大部分精神药品有活性代谢物、药物半衰期（T1/2）长、血浆蛋白结合率高，有些药物[如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）]对P450有很强的抑制作用。结论 医师、药师、患者及家属应结合患者自身的机体状况和精神状态共同制定个体化的给药方案，谨慎联合用药，提高患者用药的依从性。

[关键词]精神药物;药品说明书;药品不良反应;合理用药

[中图分类号] R969          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）6（c）-0170-04

Study on the rational use of psychotropic drugs and common adverse reactions

CHEN Yu-huang   YU Qiao   AN Zhong-yuan   YIN Lei

Department of Pharmacy， Huizhou Health Sciences Polytechnic， Guangdong Province， Huizhou   516025， China

[Abstract] Objective To analyze the information marked in the instructions of commonly used psychotropic drugs and objectively understand the adverse drug reactions （ADR）， so as to provide reference for promoting the rational clinical use of drugs. Methods A total of 92 commonly used instructions of oral psychotropic drugs at home and abroad collected from psychiatric specialty hospitals and over second-level general hospitals in our city were classified and reviewed， and various common ADR， medication and pharmacokinetic parameters of special population were analyzed synthetically. Results The ADR of common psychotropic drugs involved many organs or systems and was serious. There were many vague words like "following doctor′s advice or reducing or having not been determined or studied" in the medication of pregnant women， lactation， children and the elderly. Most psychotropic drugs had active metabolites， long drug half-life （T1/2） and high plasma protein binding rate， some drugs， such as selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs） had strong inhibition on P450. Conclusion Physicians， pharmacists， patients and their family members should work out individualized drug delivery plans in combination with the patients′ own physical and mental conditions， carefully combine medications， and improve the compliance of patients with drugs.

[Key words] Psychotropic drugs; Drug instructions; Adverse drug reaction; Rational use of drugs

目前，各類精神疾病患病率已经达到17.5%[1]。精神类疾病和心脑血管病一样，成为我国几大高发病症之一。针对这类疾病的特殊性和复杂性，临床用药常有偏差甚至被滥用的现象，出现常见的已知或难于预测的累及到人体各个器官或系统的严重不良反应，为避免、减少出现此类医源性的用药错误和提高患者用药依从性，本研究对该类药品说明书标注信息进行审阅与讨论。

1资料与方法

1.1一般资料

从我市精神病专科医院及二级以上综合医院收集到的目前临床常用的国内外口服精神药物（神经精神药）说明书92份（含一品多规和同个品种不同厂家）共47种药品，按国家药典委员会编《中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷》（2015版）[2]中精神药物目录进行分类整理，详见表1。

1.2调查方法

按国家食品药品监督管理总局于2006年3月15日公布的《药品说明书和标签管理规定》要求，对收集的药品说明书逐张查阅、归类整理，重点记录“常见的药品不良反应（ADR）”“特殊人群（孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人）用药”及“药代动力学参数”等项下标注的信息分别作统计分析与评价。

1.3统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用率表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1精神药物常见ADR的比较

收集的92份（含一品多规和同个品种不同厂家）国内外口服精神药物说明书标注的各项内容齐全、详细，记载的相关事项基本一致，最后归纳为47个药品。

抗精神病药发生常见ADR共有26例，其中氯氮平最高，占84.6%;其次是布南色林，占76.9%。抗抑郁药发生常见ADR共有22例，出现最高的是多塞平、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰，各占77.3%。抗焦虑药发生常见ADR有20例，最高的是劳拉西泮，占45.0%。心境稳定药发生常见ADR有25例，最高是奥卡西平，占56.0%（表2）。氯丙嗪等16种抗精神病药常见ADR发生率比较，差异有统计学意义（χ2=52.6207，P<0.01）;阿米替林等17种抗抑郁药常见ADR发生率比较，差异有统计学意义（χ2=33.5620，P<0.01）;而阿普唑仑等9种抗焦虑药常见ADR发生率比较，差异无统计学意义（χ2=4.3641，P>0.05）;碳酸锂等5种心境稳定药常见ADR发生率比较，差异无统计学意义（χ2=8.3333，P>0.05）。

2.2精神药物说明书中标注的累及器官或系统

精神药物引起的ADR累及器官或系统较多，具体见表3。

2.3精神药物说明书中标注的特殊人群用药相关内容

精神药物在特殊人群用药标注慎用、禁用或遵医嘱或酌减或尚未确定或尚未研究的描述较多，详见表4。

3讨论

精神药物常见ADR累及器官或系统基本相同，表现在：消化系统[便秘、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）升高]、神经系统（镇静、嗜睡、头痛、震颤）、心血管系统（心动过速、体位性低血压）、血液系统（粒细胞减少、白细胞减少）、皮肤和皮下组织（出汗、皮疹）、泌尿生殖系统（尿潴留/困难）、特殊感觉（视物模糊）、代谢疾病和营养失调（食欲增加或减少、血糖、血酯升高）等[2-4]。

本研究结果显示，抗精神病药物、抗抑郁药常见ADR发生率比较，差异有统计学意义（P<0.01）;而抗焦虑药和心境稳定药常见ADR发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），可能与样本数较少有关。抗精神病药与抗抑郁药引起的ADR累及器官或系统最多，特别是抗精神病药引起代谢疾病和营养失调方面更为明显，约占18%;抗抑郁药比抗精神病药引起的神经系统ADR构成比稍大，分别约占43%和39%，但远低于抗焦虑药（约占85%）;心境稳定药对血液系统影响占10%。构成比排名前3位的是神经系统、消化系统及代谢疾病和营养失调。

非典型抗精神病药除了与5-HT、NE受体产生较强的亲和力外，对作用于典型抗精神病药的多巴胺（DA）D2受体、α受体、M1受体和H1受体也有阻断作用，对纹状体和结节漏斗影响较弱。在长期大剂量使用时常见有锥体外系症状（包括急性肌张力障碍、静坐不能、药源性帕金森氏征、迟发型运动障碍）和泌乳素浓度的升高（包括月经紊乱、闭经、溢乳、男子女性化乳房和性功能改变）[5-7]。

抗抑郁药作用机制与5-HT、NE有关。可引起性功能障碍、关节痛，少见血液系统的ADR，有撤药反应。用于儿童或成人抑郁症（MDD）后常出现焦虑、失眠、激越、攻击，自杀意念和自杀行为或症状加重。SSRIs类对5-HT有高度的选择性，对NA、DA、组胺及抗胆碱影响较小，药物半衰期（T1/2）长，耐受性好，相互间无干扰等特点已作为临床一线药物，但起效时间较长。三环类抗抑郁药对5-HT的再摄取比NE强，对H1受体、M受体也有拮抗作用，不良反应相近，用药初期因常见抗胆碱能反应、神经系统反应和心血管系统反应等导致较差的用药依从性[8-10]。

抗焦虑药中BDZ在长期、大剂量使用可引起共济失调、震颤、黄疸和尿潴留;较少见血液系统、皮肤和皮下组织ADR。易产生耐受和依赖性/成隐性（三唑仑、氯硝西泮片）;非BDZ常见头晕、头痛和心动过速，镇静作用较BDZ轻，与BDZ无交叉依赖性，无滥用风险，起效很慢（如丁螺环酮为3～4周）[10-12]。

心境稳定药（抗躁狂药）一般有多个靶点，如卡马西平片除选择性作用于钠通道，还阻滞Ca2+通道，调节Na+，K+-ATP酶活性产生抗惊厥作用。较少见心血管系统和泌尿生殖系统ADR。碳酸锂中毒量与治疗量非常接近，应定期监测血锂浓度，忌与抗利尿药合用。严防患者在服用这几种药物时出现或增加自杀想法和自杀行为[10，12]。

本次收集的精神药品大部分与体內蛋白结合紧密，在肝脏代谢从肾脏排泄，产生有活性（含与原形药相同或相反的药理活性）的物质，引起药物药代动力学参数T1/2、最大血药浓度（Cmax）、药物浓度-时间曲线下面积（AUC）发生变化。如盐酸氟西汀分散片急性期给药后消除半衰期为1～3 d，它的代谢产物去甲氟西汀消除半衰期为4～16 d，导致即使停止给药，活性成分仍能在体内存储数周。经统计，产生有活性代谢物的百分比分别为：抗精神病药有8份占50.0%，抗抑郁有10份占58.8%，抗焦虑药有6份占66.7%，心境稳定药有2份占40.0%。

肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂因改变了肝脏细胞色素P450活性，可引起药物消除半衰期缩短或延长，相应导致药效降低或畜积中毒。抗抑郁药SSRIs类本身是CYP450酶的底物和抑制剂，应谨慎与由该同工酶代谢的药物如吩噻嗪类、TCA类及抑制该酶的药物同时使用[12-13]。药物的崩解度、溶出度受胃的内容物影响而导致药代动力学参数改变;长期大量的饮酒（乙醇）会引起肝功能的损伤并可使消化道血管扩张增加ADR的发生率;葡萄柚汁使体内游离型药物增多;吸烟可影响治疗效果或导致无效[12]。

本研究中，精神药品对特殊人群用药出现“其他”（含遵医嘱或酌减或尚未确定或尚未研究等）含糊的描述占比较多。孕期及哺乳期妇女应权衡使用或避免使用精神药物，警惕母乳喂养导致婴儿体内蓄积中毒[12，14-15]。对儿童期用药，应考虑这个年龄段各器官的生长发育不完善，血浆蛋白总量、肝药酶活性不足和易通过血-脑屏障，严防用药剂量被“成人化”及抑郁症者出现自杀的想法和行为等副作用[14，16-18]。老年人共存疾病多且伴随生理和肝、肾功能下降。严防因体位突然改变、血压骤降、心动过速引起猝倒时出现的头晕、眼花、心率加快，从而诱发心肌梗死、脑血管意外或出现休克症状。如说明书提到，氯氮平口腔崩解片引起低血压占9%，心动过速占25%，对老年患者的抗胆碱作用更敏感;富马酸喹硫平缓释片能增加阿尔茨海默病（老年痴呆）者死亡的风险;SSRIs或SNRI易引起抗利尿激素分泌過多出现低钠血症导致记忆损伤、意识模糊、平衡障碍易跌倒等[14，19-20]。

精神药物引起的ADR较多且严重。建议临床用药须谨慎，并按循证医学、循证药学的临床路径实行个体化给药;同时应告知患者及家属用药期间避免从事需警觉性、精力集中、动作协调、判断果断等有一定的预见性和应急处理能力，如驾驶、操纵机器、高空作业等工作，从而让患者更好地遵从医嘱，提高用药的依从性。

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（收稿日期：2020-02-21  本文编辑：任秀兰）