单核细胞比率和中性粒细胞比率用于甲型流感病毒感染的预测价值分析

曾连英 曹颖 黄玉霞 蔡伟雄 胡春毓

[摘要] 目的 检测甲型流感病毒（IVA）患者白细胞计数（WBC）、淋巴细胞比率（LYM%）、单核细胞比率（MO%）、中性粒细胞比率（NE%）、嗜酸性粒细胞比率（EOS%）和C反应蛋白（CRP）水平，用于判断其预测IVA的诊断效能。 方法 采用病例对照研究，方便选取2018年1月—2019年7月临床诊断为IVA的儿童149例为IVA组和健康儿童101名为对照组，对上述儿童采集血样后检测WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP，采用非参数检验的Mann-Whitney U 检验方法判断两组儿童的感染指标;采用受试者工作特征曲线（ROC）比较WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP的诊断效能，以曲线下面积（AUC）判断诊断效果。 结果 IVA组的WBC、MO%、NE%和CRP的检测水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而LYM%和EOS%检测则以对照组为最高（P<0.001）。WBC诊断IVA的截断值为7.91×109/L，其灵敏度和特异度分别为51.00%和80.20%，其診断IVA的AUC为0.627。MO%诊断IVA的截断值为8.15%，其AUC为0.968，其灵敏度和特异度达91.90%和94.10%，约登指数为0.860。NE%诊断IVA的截断值为53.55%，其AUC为0.905，其灵敏度和特异度达78.50%和94.10%，约登指数为0.726。CRP诊断IVA的截断值为6.75 mg/L，其AUC为0.586。 结论 MO%和NE%均可用于IVA的辅助诊断，以MO%诊断IVA的效能最高。

[关键词] 单核细胞比率;中性粒细胞比率;甲型流感病毒;受试者工作特征曲线

[中图分类号] R511          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）08（a）-0064-03

Analysis of Predictive Value of Monocyte Ratio and Neutrophil Ratio for Influenza A Virus Infection

ZENG Lian-ying， CAO Ying， HUANG Yu-xia， CAI Wei-xiong， HU Chun-yu

Department of Medical Laboratory， Boluo County People's Hospital， Boluo， Guangdong Province， 516100 China

[Abstract] Objective To determine the predictive diagnostic efficacy of leukocyte count （WBC）， lymphocyte ratio （LYM%）， monocyte ratio （MO%）， neutrophil ratio （NE%）， eosinophil ratio （EOS%） and c-reactive protein （CRP） levels in patients with influenza a virus （IVA）. Methods 149 children with clinical diagnosis of IVA were selected as the IVA group and 101 healthy children were conveniently selected as the control group from January 2018 to July 2019 in the case-control study. Blood samples were collected from these children and WBC， LYM%， MO%，NE%， EOS% and CRP were detected. Non-parametric mann-whitney U test was used to determine the infection indicators of the two groups of children. The diagnostic efficacy of WBC， LYM%， MO%， NE%， EOS% and CRP was compared using the receiver operating characteristic curve （ROC）， and the diagnostic efficacy was judged by the area under the curve（AUC）. Results The detection levels of WBC， MO%， NE% and CRP in the IVA group were all higher than those in the healthy group， with statistically significant differences （P<0.05）， while the detection levels of LYM% and EOS% were highest in the control group （P<0.001）. The cut-off value of WBC in diagnosing IVA was 7.91×109/L， its sensitivity and specificity were 51.00% and 80.20%， respectively， and its AUC in diagnosing IVA was 0.627. The cut-off value of MO% in diagnosing IVA was 8.15%， its AUC was 0.968， its sensitivity and specificity were 91.90% and 94.10%， and the jorden index was 0.860. The cut-off value of diagnostic IVA was 53.55%， the AUC was 0.905， the sensitivity and specificity were 78.50% and 94.10%， and the yoden index was 0.726. The cut-off value of CRP in diagnosing IVA was 6.75 mg/L， and its AUC was 0.586. Conclusion MO% and NE% can be used to diagnose IVA， and MO% has the highest diagnostic efficiency.

[Key words] Monocyte ratio; Neutrophils ratio; Influenza a virus; Subject operating characteristic curve

流行性感冒是一种由病毒引起的急性传染性呼吸道疾病，在暴发、流行和少见的大流行中，其发病率和发病的严重程度均不一致[1]，具体取决于所涉及的流感病毒亚型。尽管甲型流感病毒（IVA）的病死率相对较低，但总的危害程度较大，如婴幼儿和老年人，特别是有基础疾病的老年人发生甲流感染后会导致住院率升高和死亡的风险加大[2]。因此，寻求高敏感性和特异性的生物标志物用于甲流的辅助诊断成为研究者们追寻的热点。血常规和C反应蛋白（CRP）中包含了若干的炎症标志物，其获取方便、快捷，成为临床医生常用的辅助诊断手段之一，该院在2018年1月—2019年7月将血常规和CRP的检测用于149例IVA的辅助诊疗中，取得了较为理想的效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般資料

该研究IVA组方便选取经临床诊断为IVA的儿童149例，平均年龄（4.95±2.80）岁，对照组纳入同期在该院进行儿童入学健康体检的健康儿童101名，平均年龄（4.51±0.93）岁;IVA组男童87例（58.4%），对照组男童59例（58.4%），两组儿童一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。该研究经过伦理委员会批准及研究对象家属知情同意。

1.2  IVA的诊断标准

参照《流行性感冒诊疗方案 （2018年版修订版）》[3]对IVA进行诊断，纳入标准：①有畏寒、发热（体温≥38℃）、头痛、肌痛等局部临床症状;②伴食欲减退、乏力、全身肌肉关节酸痛等全身症状;③在疾病的急性期/恢复期观察到有双份血清抗体的滴度呈4倍及以上的升高。排除标准：①既往慢性肺部疾病史;②非IVA引起的呼吸道病毒感染。

1.3  方法

对纳入的所有研究对象，采集外周血，对血样进行血常规和CRP的检测，血常规中的检测采用深圳迈瑞的BC-5390 CRP血球仪;白细胞计数（WBC）的参考值范围为：（5～12）×109/L;淋巴细胞比率（LYM%）的参考值范围为：40%～60%;单核细胞比率（MO%）的参考值范围为：3%～10%;中性粒细胞比率（NE%）的参考值范围为：31%～40%;嗜酸性粒细胞比率（EOS%）的参考值范围为：0.4%～8%;CRP的检测采用化学发光法，仪器为日立7600，试剂购自北京华宇亿康生物工程技术有限公司，其参考值范围是0～10 mg/L。甲型和乙型流感病毒检测采用金标法，试剂和仪器来自广州万孚科技有限公司。所有的血样在抽血后30 min内上机，仪器在检测样本前均进行定标，样本的变异系数在可控范围内，确保检验质量。

1.4  统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析， WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP的比较，采用非参数检验的Mann-Whitney U 检验方法进行统计分析，数值以四分位间距（P25，P75）表示，使用受试者工作特征曲线（ROC）比较WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP的诊断效能，以曲线下面积（AUC）判断诊断效果， P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  IVA和健康对照组WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP检测结果

IVA组的WBC、MO%、NE%和CRP的检测水平均高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05），而LYM%和EOS%检测则以对照组为最高（P<0.001），见表1。

2.2  WBC、LYM%、MO%、NE%、EOS%和CRP的诊断效能分析

WBC诊断IVA的截断值为7.91×109/L，其灵敏度和特异度分别为51.00%和80.20%，其诊断IVA的AUC为0.627。MO%诊断IVA的截断值为8.15%，其AUC为0.968，其灵敏度和特异度达91.90%和94.10%，约登指数为0.860。NE%诊断IVA的截断值为53.55%，其AUC为0.905，其灵敏度和特异度达78.50%和94.10%，约登指数为0.726。CRP诊断IVA的截断值为6.75 mg/L，其AUC为0.586，见表2、图1。

3  讨论

传染病的治疗通常基于单一疗法的前提是仅发现单一、占主导地位的病原体导致的病理生理过程（致病菌毒力或负荷）会驱动疾病的进展，并且这一过程的逆转可以大幅度的降低由该种病原体导致的疾病病死率[4]。但是，在具有高死亡率的传染性疾病（如甲型流感病毒）中，病原体和宿主反应都有助于疾病的进展/死亡[5]。

因此如何快速对识别宿主反应的生物标志物进行检测是一个迫在眉睫的问题，而针对甲流病毒的生物标志物研究的范围和领域均在迅速增长。

经典的生物标志物的主要用途是协助临床医师管理流感的暴发或流行。由于在流感暴发期间，受感染人数迅速增加，可呈几何指数增长[6]，使得临床医师不可能对每个可疑病例均进行检测后再加以隔离，因此，在上述情况下，使用有效的生物标志物对可疑病例进行快速的检测后，可帮助随后可能需要入院或临床需转入重症监护病房的患者进行安置[7]。

土耳其对在甲流流行期间的87例甲流阳性患者和66例流感样症状对照的研究结果表明，在甲流组的研究对象中观察到13.8%的患者存在淋巴细胞比率显著降低，伴随单核细胞显著增加，但在流感样症状组这一比例仅为2.2%，并认为淋巴细胞的相对减少和单核细胞的增多可作为甲流大流行期间的生物标志物（P=0.032）[8]。与其研究结果相似，该研究结果表明，在149例IVA的儿童中，观察到20.8%淋巴细胞比率低于对照组，而30%单核细胞比率高于对照组（P<0.001）。另一项在武汉的研究纳入了191例IVA阳性，219例IVA阴性和247名健康对照的研究对象结果显示，在3组中淋巴细胞数目以IVA组为最低（P<0.001） [9]。该研究结果与上述两项研究结果相似，在病例组观察到淋巴细胞比率的降低和单核细胞比率和中性粒细胞比率的显著增高，ROC曲线表明，单核细胞比率诊断甲流的截断值为8.15%，其曲线下的面积达0.968，其灵敏度和特异度达91.9%和94.1%，一致性较好，约登指数显示单核细胞比率诊断甲流的一致性可达0.860。表明单核细胞的升高在流感病毒的辅助诊断中具有鉴别意义[10]。文献显示，甲流病毒通过上皮细胞的唾液酸受体结合后发生感染，病毒通过内吞作用复制并传播至其他细胞，刺激细胞释放细胞因子，细胞因子通过趋化性促进中性粒细胞的产生，并改变单核细胞和淋巴细胞的运动，从而促进上述炎症因子在炎症部位聚集并激活特定的细胞和体液免疫应答，从而使得外周血中的中性粒细胞和单核细胞数量和比率快速增加[9]。

综上所述，人体感染流感病毒尤其是甲流病毒后，通过炎症反应促进中性粒细胞和单核细胞的产生并释放入血，从而使外周血中单核细胞比率和中性粒细胞比率增加，是甲流流行期间临床医师常用的炎症标志物，可用于辅助诊断甲流的发生和判断疾病的病情。

[参考文献]

[1]  龚甫哲，龚震宇.2017-2018年流感季节美国流感活动以及2018-2019年流感季节流感疫苗的組成建议[J].疾病监测，2018，33（9）：793-796.

[2]  苏伟，张复春.甲型流感研究进展[J].新发传染病电子杂志，2018，3（3）：182-187.

[3]  流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）[J].传染病信息，2018，31（6）：500-504.

[4]  Vasileva D， Badawi A. C-reactive protein as a biomarker of severe H1N1 influenza[J]. Inflamm Res，2019，68（1）：39-46.

[5]  谭志颖.基于深度学习的流感病毒抗原变异和病毒宿主预测[D].长沙：湖南大学，2018.

[6]  王大燕，舒跃龙.流感大流行的历史及思考[J].中国科学：生命科学，2018，48（12）：1247-1251.

[7]  冯碧红，杨子浩.重症甲型流感肺炎患儿血清细胞因子的检测及其临床意义[J].心电与循环，2019，38（2）：106-109，173-174.

[8]  Cokun， Avci IY， Sener K，et al. Relative lymphopenia and monocytosis may be considered as a surrogate marker of pandemic influenza a （H1N1）[J].J Clin Virol，2010（47）：388-389.

[9]  Fei Y，Zhang H，Zhang C.The application of lymphocyteplat elet and mean platelet volume/platelet ratio in influenza A infection in children. J Clin Lab Anal [J].2019，33（9）：22995.

[10]  郑媛尹，朱建军.单核细胞升高在流感患者中的鉴别意义[J].现代实用医学，2019，31（9）：1176-1177.

（收稿日期：2020-05-10）

[作者简介] 曾连英（1985-），女，广东博罗人，本科，主管技师，研究方向：分子生物学。