新冠疫苗:病毒的进化与默契

2020-10-15 00:11:55 南风窗 2020年21期

何承波

科学家们的判断也许会越来越清晰:如果SARS-CoV-2(新冠病毒) 的行为跟它那些冠状病毒表亲一样,COVID-19注定会成为一种季节性反复出现的大流行病。

偶有病毒学家们好奇,导致普通感冒的冠状病毒,是否也是以流行病的形式开始,随后作为常规病毒在人群中定居下来?2005 年,比利时的生物学家研究了冠状病毒OC43的突变,认为它很可能是由一种感染奶牛的冠状病毒演变而来。根据基因突变的规律,可推定这场突变发生在19世纪末。它是否跟1889年那场大流行有关联,目前科学家还找不到确切依據。

西开普大学的冠状病毒研究人员伯特拉姆·菲尔丁对媒体表示,这也许是个好消息,COVID-19会随着时间的推移,变得不那么致命,从大流行病过渡为普通感冒。最理想的情况莫过于,疫苗有了,而你也懒得去接种了。

这将是病毒进化与人类达成的默契。

完美进化

几千年里,一种未经命名的寄生物一直栖息于马蹄蝠身上。随着生存环境改变,或主动或被迫,蝙蝠们离开原来的生存环境,这种寄生物也找到了机会扩张自己的领地。

这种寄生物,正是新冠病毒的祖先。外溢事件发生于何时,经过了怎样的中间宿主,我们暂时不得而知。可以肯定的是,我们无意间创造了某种环境,让原本不会引起任何问题的病毒,进入了人群。

而它现在似乎告诉人类:“我现在很喜欢这里。”

新冠病毒是有惰性的,它们不完全活着,但也并非是死的。它们看上去如此微不足道。一亿个冠状病毒颗粒可以装在针头上,感染一个人或者动物,需要数万个颗粒,而且要保持足够的活力。

驻足一块纸板上,它们能存活24个小时。在铜质物体上,它们的寿命有4个小时。漂浮空中,则更短,3个小时。极有限的情况,它们会以气溶胶的形式存在。最佳的感染窗口,是在前10分钟内。

无论如何,大多数会很快失去毒性。

新冠病毒乍看上去并不出众,但它精于脱落。从黏液,从鼻涕,从痰液,甚至是通过呼吸。事了拂衣去,继续扬帆起航,进入下一个宿主的呼吸道。

SARS-CoV-2跟SARS有密切的关联,后者出现在2002年年末,感染8000 多人,但通过严密的隔离、接触者追踪和检疫,疫情很快被扑灭。2004年,该病毒便销声匿迹。SARS-CoV-2有个很关键的差别。它能在宿主毫无症状的情况下,将自身传播出去。那些传播病毒的人,对自己的身体异常毫无觉察。

这也使得扑灭SARS的那种策略,失效了。

新冠病毒还有一种冠状病毒家族成员所不具备的“才华”。其突刺抓住人类细胞的受体后,会有一种来自人类的特殊蛋白质—一种名为furin的酶,主动请缨,帮它们切掉突刺,好让它们翻身跃入敌军内部。

进化层面看,新冠病毒是一种完美的存在。它总在寻找一条无穷无尽的宿主链。

传染是一个绝佳的途径,帮助它们实现进化的最终目标。而人类对它们来说,是一个全新的自然栖息地,面对崭新的宿主,接下来还有遥远的征程,它们继续负责更广泛的感染。

它们将在人类中茁壮成长。

大众的想象中,疫苗是终结这一混乱局面的大杀器。仿佛疫苗一来,这颗星球就能恢复如初,我们也能找回逝去的生活,摘下口罩,好让阳光照在脸上。

成长,一个自我淘汰与自我适应的过程。毒性强的毒株可能会玩火自焚。剩下的,是那些生存能力越来越强的家伙。但它们对人类会相对友好一些,没有那么可怕的致死率。

这种进化,已经显现出它的生存优势。半年过去,新冠疫情并没有被掐灭的迹象,像打地鼠一样,此处刚摁住,另一边又露头。美国刚有下降的趋势,印度就出现了洪水猛兽般的暴发。截至9月底,后者确诊病例即将破600万,死亡逼近10万。更值得担忧的是,到了冬季,疫情恐将卷土重来。

美国范德堡大学的传染病专家马克·丹尼森就说,新冠病毒是我们的老师,它们用几千年进化至此,而我们现在只能匆忙追赶。

大众的想象中,疫苗是终结这一混乱局面的大杀器。仿佛疫苗一来,这颗星球就能恢复如初,我们也能找回逝去的生活,摘下口罩,好让阳光照在脸上。但在疫苗和病毒进化的游戏中,我们能追赶得上吗?换句话说,疫苗的研发进度,能赶上新冠的变异速度吗?

答案是肯定的,但问题远比这要复杂。

从D到G

大众对病毒变异有一种认知偏差,认为新冠变异跟科幻作品中的“X战警”一样,一次简单的基因突变,带来了极具戏剧性的后果。

但现实世界里,病毒变异是正常的、随机的,也是平凡到近乎庸常的。病毒是蛋白质包裹的基因组。入侵细胞后,病毒基因组发号施令,按照自身的“意志”来生产复制所需的蛋白质。

这是个容易出错的过程,就像一个粗心大意的打字员,总会无意间弄错几个字母(比如把核苷酸A当作G),日积月累,错别字越积越多。这就是突变。

这是流行病发展中自然而然的过程。积累了不同突变集,病毒家族树会长出新的树枝。但很难说它们就是一个全新的毒株,更多是指病毒的传播性,致病能力(毒力)、是否被免疫系统以相同的方式识别(抗原性),或者对药物的敏感性(抗药性)等方面的不同。突变,影响的就是这些特性。多数情况下,病毒基因之书的错别字,只是沉默表达,不具备任何意义。只是特定情况下,某些突变可能就会改变病毒的功能。

积累的突变多了,病毒表面蛋白质的形状会发生改变。这让人体免疫细胞犯了难,陌生面孔,不认识了,也识别不了,更不能发起攻击。这也是疫苗研发的难题。流感病毒以突变快速著称,疫苗必须每年更新,重新注射,激活免疫细胞对新毒株的记忆,避免病毒入侵时它们无动于衷。

跟流感病毒不同,新冠病毒变异要慢一些,大概每半个月会出现一次,是流感病毒的十分之一。这得益于新冠病毒特有的校对酶。这是个蛋白质,位于RNA链的上端,它会提前检查病毒的错误,类似于一位图书校对员,防止错误的基因字母被写进去。

病毒的传染性和毒力,是由多个基因控制的。改变其特性是一个复杂的过程,通常不是单一突变的结果。照此规律,不少科学家们一直以来都声称新冠病毒的变异在可预测的范围内。

不过,一个特殊的突变,撕裂了这项共识。4月30日,洛斯阿拉莫斯国家实验室发表一项预印本论文,称新冠病毒SARS-CoV-2出现一种更容易传播的版本。研究团队表明,早在2月底,变异体出现在欧洲。每到一个地方,它都能迅速崛起,成为主导疫情走向的一支。5月初,经《洛杉矶时报》报道后,消息也开启了病毒式的传播。7月初,这份研究正式刊发在《细胞》上。

这就是D614G突变。它意味着,冠状病毒基因组某个特定位置,有了一次错误的书写—核苷酸腺嘌呤(A)换成鸟嘌呤(G)。與此同时,D614G总与另外三个突变一起出现,替换了RNA原先编码的蛋白质构件。

突变后,毒株表面会分布更多的棘突蛋白,结构更加稳定。这是个概率问题,这些棘突是跟受体结合的部位。棘突变多了,跟细胞结合的机会就会大大增加。研究者由此得出推论,变异体病毒的感染概率增强,更具传播力。

这项研究颇具争议。科学家所用的病毒,是伪型病毒,是人工合成的。研究也是在实验室中完成,无法观察到真正的突变体在人体中的表现。病毒的真实传播,有地理、人口、气候等各种变量差异。很难说清楚哪一株比哪一株更危险。

游戏规则

另一种担忧是,该突变也带来了一些蛋白质形状的变化。要知道,这个突变位与病毒的棘突息息相关,是各种药物研发的重要靶点,也是疫苗开发的核心。

疫苗的作用,是促使人体产生抗体,以阻断这些棘突与病毒的结合。一般情况下,蛋白质结构改变,会使病毒突然无法被免疫系统识别。已经快开发出来的疫苗,可能会随着时间的推移而变得无用。感染后的患者,也可能因为抗体无效,再次感染。

对新冠病毒也是如此吗?

疫苗会到来,它比历史上任何疫苗都要快,远快过病毒自身的突变速度。但科学家们不会放松警惕,病毒传播过程中跟踪病毒的变异很关键。

1950年代,麻疹被认为是孩童难以幸免的疾病,死于麻疹病毒的儿童几乎是小儿麻痹症的2倍。该病毒在1954年被培育出来,随后开启疫苗研究。1960年代初问世,成了全球孩童的救星。

60年过去,麻疹病毒今天依然有效。麻疹病毒传染性极强,俗称“见面传”,恶名昭彰。但它相对稳定,突变速度低于流感病毒。任何躲过疫苗的变异,都会导致病毒无法感染细胞。也就是说,疫苗把麻疹病毒逼到了死角。

新冠病毒能被逼到死角吗?答案还有待观察。新冠病毒是一种全新的病毒,它还在成长。现在,全球已有3000多万人受到感染,但我们还没有足够广泛的免疫力,来阻断它的传播。因此新冠病毒无需改变也能存活。

人类和病毒还处在一个相对默契的游戏规则里。

至少,在一定的时间内,一种病毒的老版本,会保留足够的功能。就连流感病毒都是如此。以H1N1为例,后来的疫苗研发,仍采用2009年的毒株。其变种各有差异,但疫苗针对病毒祖先的反应,也能良好地延续至后代。得克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Claus Wilke认为,D614G突变不会影响两个主要问题,即:如何防止病毒传播、疫苗能否奏效。

疫苗会到来,它比历史上任何疫苗都要快,远快过病毒自身的突变速度。但科学家们不会放松警惕,病毒传播过程中跟踪病毒的变异很关键。因为,随着病毒与越来越多的免疫系统相互作用,它将经历更多的进化压力,会迫使它发生变化,以取得生存优势。

D614G的研究团队也表示:“我们已经看到,在一个月的时间里,一种特定形式的病毒可以从非常罕见的形式变成全球最常见的形式,情况可能会再次发生。”

新冠的把戏

20 世纪 70 年代,美国两组医学研究人员进行了一项实验,他们用同一冠状病毒菌株故意接触志愿者,致其感冒。随后康复。一年后,他们再次以相同的病毒,接触相同的康复者。结果发现,他们还是被感染了,也出现感冒症状。实验证明,冠状病毒的保护性免疫力,是短暂的。

同为冠状病毒家族,新冠病毒也出现了免疫力消失事件。最近的几项研究发现,在感染后的数周和数月内,新冠病毒的抗体强度和数量出现下降。一项研究还描述了中和抗体的下降,而中和抗体被认为是对再感染的绝佳保护。

通常情况下,感染清除后的两到三周,人体内会有IgG抗体出现,对于很多病毒,尤其是儿童病毒,合理的高水平的 IgG抗体会持续多年。但已有研究发现,不少康复患者的血样中,IgG抗体甚至 IgM抗体完全没有。

新冠病毒到底耍了什么把戏?

7月,哈佛医学院教授威廉·哈兹尔廷(William A. Haseltine)撰文指出,其中一个可能是,新冠病毒的蛋白质已经进化出弱免疫刺激的特性,或者具有操控免疫记忆的手段,对于使用病毒蛋白的天然变体作为抗体的疫苗来说,这可能是一个需要解决的问题。

我们知道,疫苗并非自身去清理病毒,而是为免疫系统配备了一个复杂的警报系统,每当病毒入侵,并被识别时,它会拉响警报,动员免疫系统,将其清理出境。早前,日本科学家就发现,新冠病毒会产生一种名为开放阅读框3b(ORF3b)的蛋白质,会有效阻止I型干扰素的诱导,而后者正是免疫反应的关键。

我们知道,疫苗并非自身去清理病毒,而是为免疫系统配备了一个复杂的警报系统,每当病毒入侵,并被识别时,它会拉响警报,动员免疫系统,将其清理出境。

这只是新冠病毒的冰山一角。在新冠病毒的表亲那里,目前科学家已经发现,有9种SARS病毒蛋白和 6 种MERS 病毒蛋白可以干扰宿主的免疫反应。新冠病毒也可能也携带了一套完整的基因,它们能干扰免疫记忆,解除免疫警报,这会怎样影响疫苗的开发,还不得知。

第一代新冠疫苗预计最快将在2020年年底或2021年年初获得批准。一个流行的假设是,这些疫苗能减少新冠病毒的传播,恢复COVID-19之前的“正常状态”。柳叶刀撰文指出,疫苗不可能是一个最终解决方案,回归昔日盛景,可能是基于虚幻的假设。相反,它只是人类应对新冠病毒的整体工具之一。

目前,我们无法得知,为什么康复者的免疫力如此短暂,疫苗开发还会面临怎样的挑战。人类的知识库里,关于冠状病毒家族的信息有限。该病毒家族被发现40年,但对它们的研究一直是个荒凉的领域。

如今,迎头赶上的人类,还有很长的路要走。我们将注定与新冠病毒一起走向未来。