浅谈药品生产设备的清洁验证

白建宏 石华章

【摘 要】目的：药品生产过程中，设备中可残留部分物质，若不及时清洁，会造成药品间的污染与相互污染，故每一次更换药品生产或每一次生产后必须对生产设备进行彻底的清洁。本文先介绍了设备清洁验证的具体要求，再分析药品生产设备的清洁验证流程，最后阐述了总有机碳分析对药品生产设备清洁验证的作用。

【关键词】药品生产设备;清洁;验证

【中图分类号】R954.2 【文献标识码】A 【文章编号】1002-8714（2020）02-0-01

1 药品生产设备清洁验证的要求

药品生产设备清洁验证是对清洁工作有效性的验证，其工作内容包括根据实际情况选择合理的清洁方法，制定有效的清洁规程与清洁验证方案，包括验证意义、验证操作人员、获取样品方式、确定药品残留物、验证试验方式等[1]。

1.1依据实际情况选择清洁方法

①设备清洁方式需通过验证：药品生产设备清洁验证是一种验证药品生产设备清洁度的方式，指通过科学手段采集设备清洁数据，验证设备是否达到规定的清洁程度[2]。为防止药品间的污染与相互污染，清洁药品生产设备的方法需要经过验证，使设备中微生物及其代谢产物水平将至理想状态，确保其对药品的疗效构成、质量和安全不会造成影响。②结合使用多种清洁方式：有些药品生产企业为了方便，对所有设备都使用同一种清洁方式。但是在生产中，设备的不同部位一般需要采用不同的方式清洁。另外，根据残留物取样的性质、检查方式及回收情况的限制，也应采取不同的清洁方式[3]。③严格根据设备使用说明书清洁：药品生产企业应按照设备的操作守则实施清洁。

1.2制定清洁操作规程

相关国家机构应管控制药工艺的每个环节，要求各药品生产企业对不同的设备、工艺流程制定内部清洁程序，在通过上级部门审核后，严格根据规程执行。在规程中一般需要详尽列出采用不同的方法、设备及清洁剂，同时还应列出清洁物品的名称和调配方法，使用前应检查设备。每次清洁采用了哪些清洁剂及对应的方法，根据具体需求，還可设置出从生产结束到清洁前设备允许的时间间隔等。

2 清洁验证分析

2.1验证前提条件

药品生产设备进行清洁验证，目的是证明根据清洁规程对设备清洁后，部分微生物、残留物达到清洁标准，参照灭菌规程进行灭菌后达到灭菌要求。在以下情况发生时需进行验证：出现变更时（如突发事件导致设备污染、生产工艺改变较大、设备大修或变更、清洁剂或清洁规程变更）、生产频率很低的产品;生产试制样品;投产新产品需验证[4]。药品生产设备最少要实施连续三次的验证，并使用已经验证的分析方法;对清洁后的擦拭法进行取样需实施去除率验证。

2.2验证内容

①灭菌和清洁规程评估：通过验证检验灭菌、清洁规程是否符合灭菌与清洁设备的标准。灭菌、清洁规程的完整性考察：清洁工作除主要设备外，辅助设备是否被清洁;对清洗的参数与程序是否有明确规定;对灭菌的参数与程序是否有明确规定;是否对设备清洁规定了有效的干燥方法;对设备使用结束后至开始清洗的时间是否有明确规定;对设备清洗、灭菌前的有效时间是否有明确规定;对设备清洗与灭菌的周期时间是否有明确规定;对设备清洗、灭菌后的安全储存条件是否有明确规定[5]。②设备评估：根据生产药品所涉及的生产工艺确定其所需生产设备，并通过产品与设备的接触情况对设备进行分类，包括仅与一项产品直接接触的专用设备、不与产品直接接触的设备、与多项产品直接接触的设备三种类型，以此对设备的清洁验证项目进行确定。

3 总有机碳分析对药品生产设备清洁验证的作用

有机碳分析是一种常用的分析方法，适应于药品生产设备的清洁验证，目前，药品生产设备的清洁验证常用方法包括紫外可见光光度法、高效液相色谱法与总有机碳法等，均可有效保证生产设备不残留生产药品[6]。其中，总有机碳分析可检出设备在制作药物后残留的化学制剂、原药偶记、微生物等物质，相对于其他检测方法其优势较多。总有机碳分析优点包括以下及方面：检测时间较短，仅需4-6min即可完成检验;检测范围广泛;校准周期较长，约1年左右，相对于其他检测方法无需经常校准。

总有机碳检测原理为从进样口置入样品至仪器中，通过分流器将其分为两等份，其中一个通过延迟线圈进入到二氧化碳传感器中，检测其总有机碳浓度，另一个通过镀覆的重铬酸盐，将螺旋式石英玻璃管和紫外线照射下的水中有机物催化为二氧化碳，并将进入电导率传感器，对总碳质量浓度进行检测。以擦拭法为总方法，结合总有机碳分析仪对需要进行清洁验证的样品进行检测，可取得良好的验证结果，且该验证法的准确度、精密度、线性及材料稳定性等均与规定相符合，且其快捷、简便优势突出，可有效应用于制药设备的清洁验证工作中。

4 小结

清洁度是在药品生产过程中保证其质量的基础，包括生产设备的清洁、生产环境的清洁、生产工艺用水的清洁等。由于药品生产设备直接接触所生产的药品，其清洁度要求更高。生产设备的清洁工作即应用一种清洁方法清除生产设备上残留的物质，使生产设备清洁度达到相关标准要求。而药品清洁验证则可通过验证清洁工作的有效与科学与否，保证生产设备及药品的清洁度，同时，企业生产优质质量药品的前提与保障是具有合理、有效的设备清洁验证方法，有效保证药品的质量与卫生要求，设备的清洁验证也是制药企业节约生产资源与降低生产成本的最有效方式。因此，我国制药企业应加强对药品生产设备清洁度的认识，加强对药品生产设备的清洁与清洁验证工作。

参考文献

[1] 王守斌， 肖传学， 黄雪红， 等.多品种共线的中药制剂清洁验证[J].中草药， 2016， 47（10）：1815-1819.

[2] 王庆， 朱建伟.化学合成原料药生产设备清洗的关键因素探讨[J].中国医药工业杂志， 2019， 50（3）：260-269..

[3] 饶小平， 刘建清， 周承芳， 等.易氧化物检测法在葡萄糖注射液设备清洁验证中的应用[J].中国药房， 2016， 27（31）：4463-4464.

[4] 郝莹华， 梁毅.原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估[J].中国医药工业杂志， 2018， 49（4）：522-527.

[5] 柴振平， 高鹏， 白亚灵， 等.化学药片剂生产设备清洁方法的验证[J].中国药房， 2015（34）：4756-4758.

[6] 冯潇， 戈玲， 刘晨鸣， 等.总有机碳分析在制药设备清洁验证中的应用[J].微生物学免疫学进展， 2016， 44（3）：43-48.