艾拉莫德对类风湿关节炎患者的骨保护作用

李媛，戚务芳，李巍

天津市第一中心医院风湿免疫科 （天津 300192）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于多系统性自身免疫疾病，以慢性进行性关节滑膜病变为特征，可导致患者出现受累关节疼痛、肿胀、活动障碍等，该病反复迁延多年，最终导致关节畸形及功能丧失，是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一[1]。来氟米特、甲氨蝶呤是临床治疗RA 患者的常用药物，虽能改善患者病情，但前者会对人体中枢神经系统、血液系统、肝脏等组织造成不良影响，后者存在个体差异大、见效慢等不足，进而影响治疗效果[2]。艾拉莫德是一种具有抗炎、免疫调节作用的小分子化学药物，能缓解RA 患者的症状，拮抗关节破坏。本研究探讨艾拉莫德对RA 患者的骨保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年4月至2020年3月就诊于我院的120例RA患者的临床资料，按治疗方式不同分为对照组（58例）和试验组（62例）。对照组男32例，女26例；年龄31～70岁，平均（50.32±2.65）岁；病程9～59个月，平均（43.65±2.42）个月；疾病轻度活动[2.6分<关节疾病活动评分系统（disease activity score in 28 joints，DAS28）评分≤5.1分]32例，疾病重度活动（DAS28评分>5.1 分）2 6 例。试 验 组 男3 4 例，女2 8 例；年 龄32～74岁，平均（50.48±2.56）岁；病程10～63个月，平均（43.75±2.39）个月；疾病轻度活动35例，疾病重度活动27例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均自愿签署知情同意书。

纳入标准：符合RA 相关诊断标准[3]；年龄≥18岁；入组前3个月未接受相关治疗。排除标准：对本研究所用药物过敏或不耐受的患者；合并其他风湿病的患者；合并精神病的患者；合并病毒性肝炎、结核病或其他感染病的患者。

1.2 方法

对照组给予单药甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644）口服，初始剂量为10 mg/次，1次/周，第2周开始加量为15 mg/次。

试验组在对照组基础上给予艾拉莫德（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084）口服，25 mg/次，2次/d。

两组均连续治疗6个月。

1.3 临床评价

比较两组血清指标、肿胀和压痛关节数、DAS28评分、骨密度及不良反应发生率。（1）采集两组治疗前与治疗后6、12 个月的空腹外周静脉血，离心取上清液，储存于-80 ℃冰箱备用，采用酶联免疫吸附试验检测红细胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反 应 蛋白（C reactive protein，CRP）水平，采用电化学发光法检测Ⅰ型胶原氨基端前肽（procollagen type ⅠN-terminal propeptid，P ⅠNP）、Ⅰ型胶原C 端肽（crosslinked C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ）水平。（2）记录患者肿胀和压痛关节数，计算DAS28评分，DAS28=[压痛关节数×0.56+肿胀关节数×0.28+LN(ESR)×0.7]×1.08+0.16。（3）以双能X 线骨密度仪测量两组治疗前和治疗后6、12个月的腰椎和股骨颈骨密度。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 血清指标

治疗前，两组血清指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后6、12个月，试验组ESR、CRP、CTX-I水平均低于对照组，P ⅠNP 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组血清指标水平比较（）

表1 两组血清指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同组治疗后6 个月比较，bP<0.05；ESR 为红细胞沉降率，CRP 为C 反应蛋白，P ⅠNP 为Ⅰ型胶原氨基端前肽，CTX-Ⅰ为Ⅰ型胶原C 端肽

组别 例数ESR（mm/h） CRP（mg/L）治疗前 治疗后6 个月12 个月 治疗前 治疗后6 个月治疗后12 个月对照组 58 74.86±12.65 53.69±11.08a 36.39±9.15ab 68.55±26.95 39.56±11.45a 19.40±4.21ab试验组 62 74.80±13.01 34.62±11.59a 21.45±6.10ab 69.01±27.12 17.65±4.98a 12.68±4.05ab t 0.026 9.200 10.587 0.093 13.745 8.911 P 0.980 0.000 0.000 0.926 0.000 0.000治疗后组别 例数P ⅠNP（ng/ml） CTX-Ⅰ（pg/ml）治疗前 治疗后6 个月治疗后12 个月对照组 58 29.31±5.29 34.65±5.94a 38.47±6.85ab 0.94±0.24 0.76±0.17a 0.46±0.13ab试验组 62 30.01±5.14 39.54±6.24a 44.26±8.49ab 0.98±0.21 0.49±0.15a 0.31±0.12ab t 0.735 4.391 4.094 0.973 9.239 6.573 P 0.464 0.000 0.000 0.332 0.000 0.000 12 个月 治疗前 治疗后6 个月治疗后

2.2 肿胀和压痛关节数、DAS28评分

治疗前，两组肿胀和压痛关节数、DAS28评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后6、12个月，试验组肿胀和压痛关节数、DAS28评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组肿胀和压痛关节数、DAS28评分比较（）

表2 两组肿胀和压痛关节数、DAS28评分比较（）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同组治疗后6个月比较，bP<0.05；DAS28为关节疾病活动评分系统

肿胀关节数（个）治疗前 治疗后6 个月 治疗后12 个月对照组 58 9.20±3.32 5.62±1.68a 2.07±0.32ab试验组 62 9.54±3.19 3.41±1.09a 1.24±0.20ab t 0.572 8.603 17.156 P 0.568 0.000 0.000组别 例数组别 例数压痛关节数（个）治疗前 治疗后6 个月 治疗后12 个月对照组 58 10.36±2.21 6.42±1.85a 3.90±0.74ab试验组 62 10.28±2.17 4.01±1.21a 2.47±0.35ab t 0.200 8.498 13.672 P 0.842 0.000 0.000组别 例数DAS28（分）治疗前 治疗后6 个月 治疗后12 个月对照组 58 4.91±0.16 3.92±0.27a 2.69±0.31ab试验组 62 4.89±0.14 2.58±0.20a 2.14±0.26ab t 0.730 31.028 10.555 P 0.467 0.000 0.000

2.3 骨密度

治疗前，两组腰椎、股骨颈骨密度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后6、12个月，试验组腰椎、股骨颈骨密度均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 不良反应

对照组不良反应发生率为6.90%（4/58），其中皮疹1例，恶心3例；试验组不良反应发生率为12.90%（8/62），其中恶心2例，食欲减退1例、转氨酶升高3例，白细胞减低2例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.201，P=0.273）。

表3 两组骨密度比较（g/cm2，）

表3 两组骨密度比较（g/cm2，）

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与同组治疗后6 个月比较，bP<0.05

组别 例数腰椎 股骨颈治疗前 治疗后6 个月治疗后12 个月对照组 58 0.48±0.04 0.57±0.03a 0.65±0.06ab 0.43±0.06 0.56±0.07a 0.64±0.09ab试验组 62 0.47±0.07 0.71±0.06a 0.80±0.09ab 0.44±0.08 0.65±0.10a 0.78±0.08ab t 0.952 15.995 10.666 0.771 5.675 9.019 P 0.343 0.000 0.000 0.443 0.000 0.000 12 个月 治疗前 治疗后6 个月治疗后

3 讨论

RA 的发病机制为免疫紊乱导致滑膜炎及侵袭性新生血管翳形成，是造成关节破坏、畸形和功能障碍的重要病理基础，可导致关节软骨变性和降解，从而引起骨质侵蚀和破坏。RA 的发生与滑膜血管中多种免疫细胞免疫功能失调关系密切，且血管中T、B 淋巴细胞大量增殖并浸润滑膜，可诱发滑膜炎，刺激巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等细胞炎症介质和T、B 淋巴细胞的增生[4]。炎症介质可提高破骨细胞和滑膜组织的纤维样细胞的活性，增强骨吸收，诱发骨质疏松、局部骨破坏等症状。来氟米特、甲氨蝶呤是国内外公认治疗RA 患者的有效药物，疗效较好。其中，来氟米特属于抗增殖活性异唑类免疫抑制剂，可拮抗二氢乳清酸脱氧酶活性，抑制活化淋巴结细胞嘧啶合成，控制炎症反应递质，减轻骨吸收现象，延缓病情发展，但其会影响血液系统、肝脏等组织，不利于病情恢复[5]。甲氨蝶呤可经拮抗二氢叶酸还原酶，对四氢叶酸活化形成抑制作用，抑制细胞DNA 的合成，干扰细胞增殖活动，阻碍T 淋巴细胞增生并使其凋亡，减少细胞炎症介质；该药可抑制细胞内多巴胺合成，促使腺苷释放，对白细胞趋向运动形成抑制，发挥抗炎作用，缓解疼痛；此外，该药可降低纤维样细胞和破骨细胞的活性，抑制骨吸收，缓解患者病情[6]；但该药起效慢，活动期RA患者接受小剂量的甲氨蝶呤治疗，难以有效控制症状，需加大药物剂量，但会增加不良反应的发生率，患者依从性较差。

骨破坏是RA 引起功能障碍的主要因素，其典型病例特征为骨侵蚀，主要原因为破骨加强和成骨受抑制。RA 炎症部位骨质矿化基质能力下降，会直接影响成骨细胞的功能，无法及时实施骨重建，是造成RA 致残与反复发作的主要病理因素。CTX-Ⅰ和P ⅠNP 是广泛应用的骨代谢标志物，前者为骨破坏的敏感和特异标志物，后者为骨形成标志物。本研究结果显示，治疗后6、12个月试验组ESR、CRP、CTX-Ⅰ水平、肿胀和压痛关节数、DAS28评分均低于对照组，P ⅠNP 和腰椎、股骨颈骨密度均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。这一结果提示，艾拉莫德治疗RA 患者能够增强疗效，增强骨保护作用。艾拉莫德作为新型抗风湿药物，能抑制炎症介质的分泌，拮抗免疫应答；抑制基质金属蛋白酶的表达，拮抗滑膜成纤维细胞增殖，发挥抑制滑膜炎症反应的作用，进而减少骨破坏[7]；艾拉莫德可拮抗核因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，但不会阻断其抑制剂α，发挥抑制骨破坏、促进骨形成的作用；还能抑制B 淋巴细胞的增殖和破骨细胞、单核细胞、滑膜细胞、成纤维细胞的活性，促进骨合成代谢，抑制骨吸收。在安全性方面，艾拉莫德的常见不良反应为胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞计数减少等，但在药物减量或停药后，多数不良反应可缓解或消失，未发现严重不良反应，安全性较高，患者耐受较好。

综上所述，艾拉莫德治疗RA 患者能有效控制疾病活动度，抑制骨代谢，改善骨密度，利于促进骨形成，改善患者病情，且安全性较高。