一种查耳酮类化合物的合成方法

罗维贤，杨礼寿，杨小生，3*

（1贵州大学药学院，贵阳550025；2贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，贵阳550000；3贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵阳550014）

查耳酮是许多天然存在的化合物中最常见的骨架之一，研究发现查耳酮类化合物的生物活性较为广泛，例如肿瘤、炎症和糖尿病。查耳酮类化合物美托查酮（metochalcone）和索法酮（sofalcone）曾分别作为抗胆碱药和抗溃疡药应用于临床。查耳酮化合物由于自身结构的柔性能够与诸多受体相结合，从而体现出了许多生物活性，如抗蛲虫、抗过敏、抗肿瘤、抗氧自由基、抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉挛。合成查耳酮类化合物经典的合成方法为碱或酸催化的Claisen-Schmidt缩合［1］。常使用的碱催化剂有氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属氢氧化物、双（三甲硅基）酰胺锂和哌嗪。酸催化剂有氯化氢、三氯化铝、四氯化钛、氯化钌、三氟化硼、对甲苯磺酸。也有文献报道了研磨法［2］、微波加热法［3］以及水作为溶剂相转移催化法［4］合成查耳酮类衍生物。但是Claisen-Schmidt缩合存在反应时间较长、常伴有副产物或反应不彻底导致难以分离的缺点［5］。除了经典缩合反应外，交叉偶联法（Suzuki反应［5］、Heck 反应［6］、Julia-Kocienski反应［7］、Wittig反应［8］）和Friedel-Crafts酰化反应也常用于查耳酮类化合物的合成［9］，但总体得率不理想。因此，开发简便、高效、反应条件温和的查耳酮类化合物的合成方法具有重要意义。本研究以1，4-二氧六环（1，4-dioxane）为溶剂，PPA/H2SO4体系催化苯乙酮和苯甲醛缩合合成系列查耳酮类化合物（路线1）。此方法操作简单、反应条件温和、产率高且所使用的催化剂成本低。

Scheme 1 Synthesis route of chalconesPPA:Polyphosphoric acid

1 试剂和仪器

多聚磷酸（PPA，纯度大于80%，海业联联合化工有限责任公司）；浓硫酸（纯度98%，重庆川江化学试剂厂）；1，4-二氧六环［纯度99.7%，重庆川东化工（集团）有限公司］；其他试剂均为市售分析纯。

INOVA 600 MHz核磁共振仪（TMS内标）、Impact HD Q-TOF型高分辨质谱仪（德国Bruker公司）；红外光谱仪（天津港东科技股份有限公司）；XT-4型显微熔点测定仪（北京泰光仪器有限公司）。

2 目标化合物的合成

2.1 反应条件的优化

以苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol）为反应底物，优化反应条件。分别考察PPA用量、浓硫酸用量、反应温度、反应时间、酸的种类以及溶剂种类对反应的影响，筛选出最优反应条件。

2.2 反应底物的拓展

以化合物3a为例，在优化好的实验条件基础上，取PPA（5.0 mmol）加入20 mL圆底烧瓶中，再依次加入1，4-二氧六环（3.5 mL）、浓硫酸（20.0 mmol）、苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol），于90℃氮气保护下油浴搅拌加热反应，2 h反应结束。用乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，有机相减压浓缩后经柱色谱分离纯化得到化合物3a，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯（50∶1）。以相同条件合成查耳酮化合物12个，所有化合物经核磁共振氢谱（1H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）、高分辨质谱（HRMS）、红外波谱（IR）和熔点仪表征，理化性质数据列于表1，核磁表征数据列于表2。

3 结果与讨论

3.1 反应条件的优化

多聚磷酸（PPA）在有机合成中用作失水剂、环化剂、酰化剂，是缩合、环化、重排、取代等反应的催化剂或溶剂。本研究以苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol）为反应底物，优化反应条件。考察了PPA用量、浓硫酸用量、反应温度、反应时间、酸的种类以及溶剂种类对反应的影响。薄层色谱（TLC）监测反应进程，反应结束后分离得到目标化合物，比较了不同条件下的产率，从而筛选出最佳反应条件，结果列于表3。

PPA用量为10 equiv.，浓硫酸用量为15 equiv.，以二氧六环为溶剂，90℃搅拌反应2 h，以74%产率获得3a（表3，Entry 1）。当浓硫酸用量增加到20 equiv.时，产率升高（表3，Entry 2），进一步增加浓硫酸用量，产率降低（表3，Entry 3）。增加PPA用量对产率没有明显影响（表3，Entry 6），但是PPA用量减小到5 equiv.时，产率达到96%（表3，Entry 5），进一步减少PPA添加量产率也随之降低（表3，Entry 4）。因此，确定PPA和浓硫酸最佳用量分别为5 equiv.和20 equiv.。之后考察了反应温度和反应时间对产率的影响，改变反应温度和反应时间均使产率降低（表3，Entries 7～10）。当不添加PPA时无化合物3a生成（表3，Entry 11），当不添加浓硫酸时以8%的产率获得化合物3a（表3，Entry 12）。由此可见PPA是催化苯乙酮和苯甲醛缩合生成查耳酮的必不可少的催化剂。然后，用浓盐酸（HCl）、磷酸（H3PO4）、硝酸（HNO3）或醋酸（AcOH）替换浓硫酸，考察不同种类的酸与PPA共同催化的效果。替换酸后，产率极低（表3，Entries 14～16），甚至得不到目标产物（表3，Entry 13）。当使用乙醇（EtOH）、四氢呋喃（THF）、二甲基亚砜（DMSO）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂时，均未获得目标产物（表3，Entries 17～20）。基于以上实验结果，确定PPA 5 equiv.、浓硫酸20 equiv.，在二氧六环溶剂中，于90℃反应2 h为最优反应条件。

（Continued）

2.2 底物的拓展

为了探索该方法的适用范围，在最优反应条件下，以不同取代的苯乙酮和不同取代的苯甲醛为底物，考察了不同取代基对反应产率的影响，结果见表1。当苯甲醛和/或苯乙酮取代基为供电子基甲基或甲氧基或无取代时（3a～3c、3h～3j），以高收率（90%～96%）得到目标化合物。当反应底物苯乙酮上有吸电子基溴时，没有获得目标产物（3m）。当苯甲醛上有吸电子基氟、氯或溴取代时产率降低（3d～3f、3k和3l），特别是当苯甲醛被两个吸电子基取代时产率进一步降低（3g）。上述结果表明，底物上有吸电子基取代时不利于该条件下缩合生成查耳酮。

Table 3 Optimization of the reaction conditions

3 结 论

1，4-二氧六环为反应溶剂，于90℃氮气保护下反应2 h，PPA/H2SO4体系催化苯乙酮和苯甲醛缩合合成查耳酮，以高收率得到了12个查耳酮类化合物。该方法操作简单、反应条件温和、产率高且所使用催化剂成本低。该条件下合成的查耳酮类化合物均为E型，化合物3a～3l乙烯基质子α-H（2-H）和β-H（3-H）分别在δ7.4和δ7.7左右产生两组双重峰，偶合常数大于15 Hz，与文献［18］报道的E型查耳酮α-H、β-H化学位移一致。