IgG、C3与成人特发性膜性肾病的相关性

牛栋 刘永梅

摘要：目的  探讨IgG、C3在成人特发性膜性肾病中的特征。方法  回顾性分析2011年4月～2020年3月安徽医科大学附属巢湖医院肾脏内科经超声引导下肾穿病理证实为IMN的65例患者临床资料，根据免疫球蛋白IgG，补体C3的沉积强度分为-组，1+组，2+组和3+组，比较各组临床资料和病理特征。结果  65例IMN患者，IgG-组3例，1+组22例，2+组21例，3+组19例。四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚、淋巴单核细胞浸润比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组白蛋白、TC、24h尿总蛋白及肾小管萎缩及间质纤维化比较，差异有统计学意义（P<0.05）;C3-组4例，1+组3例，2+组14例，3+组44例。四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组间白蛋白、24h尿总蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、肾小管萎缩及间质纤维化、淋巴单核细胞浸润比较，差异有统计学意义（P<0.05）;非参数Jonckheer-Terpstra趋势检验显示，血清IgG的浓度与肾脏组织IgG沉积强度无关（P>0.05），而肾脏组织中C3沉积强度越强，血清中C3水平越低（P<0.05）。结论  特发性膜性肾病的患者随着免疫荧光IgG、C3沉积强度强度增加，血清中白蛋白水平降低，24h尿蛋白程度加重，肾小管损伤及间质纤维化明显，肾小管萎缩及间质纤维化和淋巴单核细胞浸润增加，且肾组织补体C3随着沉积强度增加，eGFR、CD4+、CD4+/CD8+呈升高趋势，提示IgG、C3检测有助于临床病情的判断。

关键词：IgG;C3;膜性肾病;临床病理

中图分类号：R692                                 文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.021

文章編号：1006-1959（2020）19-0073-05

Abstract：Objective  To explore the characteristics of IgG and C3 in adult idiopathic membranous nephropathy.Methods  A retrospective analysis of the clinical data of 65 patients with IMN from the Department of Nephrology， Chaohu Hospital Affiliated to Anhui Medical University， from April 2011 to March 2020， was confirmed by ultrasound-guided nephrocentesis.According to the immunoglobulin IgG， the deposition intensity of complement C3 was divided into-group， 1+ group， 2+ group and 3+ group. The clinical data and pathological characteristics of each group were compared.Results  Of 65 IMN patients， 3 were in the IgG-group， 22 were in the 1+ group， 21 were in the 2+ group， and 19 were in the 3+ group. Age， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， WBC， CRP， TG， HDL， LDL， IgA， IgM， C3， C4， BUN， SCr， eGFR， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， spherical sclerosis， segmental sclerosis between the four groups，mesangial hyperplasia， arteriolar wall thickening， lymphatic mononuclear cell infiltration， the difference was not statistically significant （P>0.05）;The four groups of albumin， TC， 24h urine total protein， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis were compared，the differences were statistically significant （P<0.05）; 4 cases in C3-group， 3 cases in 1+ group， and 14 cases in 2+ group，44 cases in 3+ group. Age， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， WBC， CRP， TC， TG， HDL， LDL， IgG， IgA， IgM， C4， BUN， SCr， CD8+， spherical sclerosis， segmental sclerosis， mesangial hyperplasia， small，there was no statistically significant difference in arterial wall thickening （P>0.05）; albumin， 24h urine total protein， eGFR， CD4+， CD4+/CD8+， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis， lymphatic mononuclear cell infiltration among the four groups comparison， the difference is statistically significant （P<0.05）; non-parametric Jonckheer-Terpstra trend test shows that the concentration of serum IgG has nothing to do with the intensity of IgG deposition in kidney tissue （P>0.05）， and the stronger the intensity of C3 deposition in kidney tissue， the lower the level of C3 （P<0.05）.Conclusion  In patients with idiopathic membranous nephropathy， as the intensity of immunofluorescence IgG and C3 deposition increases， the serum albumin level decreases， the 24 h urine protein level increases， the renal tubular damage and interstitial fibrosis were obvious， and the renal tubular atrophy and interstitial fibrosis and lymphatic mononuclear cell infiltration increased， and with the increase in the deposition intensity of renal tissue complement C3， eGFR， CD4+， CD4+/CD8+ showed an increasing trend， suggesting that IgG and C3 detection could help determine the clinical condition.

Key words：IgG;C3;Membranous nephropathy;Clinicopathology

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成人肾病综合征的主要病因之一，约占肾病综合征的20%[1]。其特征的病理学表现在于存在上皮下免疫复合物，通过光学显微镜可观察到肾小球基底膜的弥散性增厚，以及通过免疫荧光可观察到沿着肾小球毛细血管环的周边IgG和补体的颗粒沉积。但组织病理学不能完全反映临床病因，而一些找不到病因的膜性肾病则称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）。有研究表明[2]，IMN的临床后果差异较大，若不治疗，大约1/3的患者会自发缓解，另有1/3的患者可在5～10年内进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESKD），其余可发展为非进展性慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），给患者家庭和社会造成巨大的负担。近年有研究表明[3]，IMN在原发性肾小球疾病中所占比例呈上升趋势，因此研究IMN疾病的发生、发展及早期诊断指标具有重大意义。实验室指标可模拟组织病理学变化，并对疾病的诊断起预测作用。然而，在大多数研究中病理参数和实验室指标始终保持分开[4]。免疫球蛋白IgG和补体的病理学参数与其对应的实验室指标关系仍不清楚，很少有研究将组织病理学检查结果和实验室指标结合起来用于预测目的。本研究通过对IMN中IgG、C3组织病理学指标与实验室指标进行回顾性分析，探索免疫球蛋白和補体病理参数与实验室指标的关系，以期为临床治疗提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料  回顾性分析2011年4月～2020年3月安徽医科大学附属巢湖医院进行肾活检并诊断为IMN的65例患者临床资料。入选标准：①活检证实的IMN;②组织病理学资料完整;③临床和实验室记录资料完整。排除继发性膜性肾病，包含乙型和丙型肝炎病毒，恶性肿瘤，狼疮，药物相关性的MN等。

1.2方法  收集患者临床资料，包括年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、白蛋白、TC、TG、HDL、LDL、血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、C4、24h尿蛋白、BUN、SCr以及淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、eGFR、病理损伤情况（肾小球病变、肾小球硬化、系膜增生、肾小管萎缩及间质纤维化、淋巴单核细胞浸润）、免疫荧光检查沉积种类（IgG、C3）及其强弱程度。采用半定量法测定免疫复合物荧光强度：-为低倍镜下不可见;+/-为高倍镜下似乎可见;1+为低倍镜下似乎可见，而高倍镜下明显可见;2+为低倍镜下显著可见，高倍镜下清晰可见;3+为低倍镜下清晰可见，高倍镜下耀眼;4+为低倍镜下耀眼，高倍镜下刺眼。根据免疫球蛋白IgG，补体C3的沉积强度进行分组，将-与+/-定义为-组，1+为1+组，2+为2+组，3+与4+为3+组。

1.3统计学方法  采用SPSS 22.0统计学软件进行处理。计量资料若为正态分布，则用（x±s）表示，比较采用方差分析和t检验，若为非正态分布，则用M（全距）表示，比较采用非参数Jonckheer-Terpstra趋势检验;计数资料用（n）或（%）表示，比较采用？字2检验;以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1不同IgG沉积程度临床特征及病理损伤比较  65例IMN患者，IgG-组3例，1+组22例，2+组21例，3+组19例。四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚、淋巴单核细胞浸润比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组白蛋白、TC、24h尿总蛋白及肾小管萎缩及间质纤维化比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1、表2。

2.2不同C3沉积程度临床特征及病理损伤比较  65例IMN患者，C3-组4例，1+组3例，2+组14例，3+组44例。四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组间白蛋白、24 h尿总蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、肾小管萎缩及间质纤维化、淋巴单核细胞浸润比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3和表4。

2.3肾组织中IgG、C3和血清IgG、C3的关系  非参数Jonckheer-Terpstra趋势检验显示，血清IgG的浓度与肾脏组织IgG沉积强度无关（P>0.05），见图1。而肾脏组织中C3沉积强度越强，血清中C3水平越低（P<0.05），见图2。

3讨论

研究显示[5，6]，MN的发病率以每年13%增长，MN占原发性肾小球疾病的比例由1979～2002年的9.89%上升至2003～2014年的18.42%。由于老年化、环境污染、生活方式及肾穿刺的普及与提高，MN成为增长速度最快的原发性肾小球疾病[7]。其中IMN在膜性肾病中约占2/3，因此研究IMN的发生、发展及早期提示疾病程度的指标具有价值。近年来研究发现[8]，IMN主要的自身抗原有2种，一种主要的自身抗原是磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R），另一种自身抗原是血小板反应蛋白7A域（thrombospondin 7A domain，THSD7A）。同时补体系统对于IMN的发病机制也十分重要，上皮下免疫沉积物激活补体系统，其开始活化C3组分，转化C5，随后在足细胞膜中形成C5b-9复合物，促使膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）形成，破坏足细胞[9]，因此研究IgG、C3与特发性膜性肾病中的关系具有重要意义。

本研究中免疫荧光IgG沉积主要以1、2、3强度为主，分别为22（33.84%）、21（32.30%）、19（29.23%），补体C3沉积主要以2、3沉积为主，分别为14（21.54%）、44（67.69%）。发病机制可能是抗原抗体发生反应后激活补体诱导肾脏病理损伤[10]。而这些沉积物的沉积程度是否对疾病进展的预测起到一定的效果是本研究的中心内容。本研究结果显示，IgG四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚、淋巴单核细胞浸润比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组白蛋白、TC、24h尿总蛋白及肾小管萎缩及间质纤维化比较，差异有统计学意义（P<0.05）;C3-四组间年龄、收缩压、舒张压、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、节段硬化、系膜增生、小动脉壁增厚比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组间白蛋白、24h尿总蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、肾小管萎缩及间质纤维化、淋巴单核细胞浸润比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示随着IgG、C3沉积强度增加，患者血清白蛋白降低、24h尿总蛋白升高、肾小管损伤及间质纤维化加重。血清中白蛋白降低导致血管内渗透压下降，引起水外流，血液呈高凝状态，因而在治疗上应尽早行抗凝治疗。而24h蛋白尿的升高可能是由补体激活引起足细胞损伤导致的，因而在治疗上予以补体拮抗剂可以阻断MAC形成和作用，从而减轻足细胞损伤，有利于肾小球毛细血管壁恢复[11]。研究表明[12，13]，IgG、C3沉积强度不同可能与肾脏病理损伤有关，可作为肾脏病变程度的参考标准。因此早诊断、早发现，有利于在临床治疗上快速确定方案，避免肾组织沉积程度增加，病情恶化[14]。

此外，本研究发现随着IgG抗体沉积强度增加，肾小管萎缩及间质纤维化程度加重;而肾组织补体C3随着沉积强度增加，肾小管萎缩及间质纤维化和淋巴单核细胞浸润增加，提示在肾小球疾病中肾小管萎缩及间质纤维化有非常重要的意义，可能因为上皮细胞诱导间质中T淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的浸润，生成成纤维细胞，从而导致肾小管的纤维化[1，15]。目前关于IMN组织病理学参数的预后意义仍存在较大差异[12，16]，原因可能是在不同的研究中评估了不同的参数，但本研究中分析的病理参数，包括球性硬化、节段硬化、系膜增生、肾小管萎缩及间质纤维化、小动脉壁增厚及淋巴单核细胞浸润等，均未发现其存在差异，与Chen P等[17]研究结果一致。既往有研究观察到IMN患者存在外周血淋巴细胞亚群水平的异常与失衡[18]，而本研究结果发现四组间CD4+细胞存在升高趋势，且CD4+/CD8+比值也升高，说明在IMN的发病中存在T淋巴细胞亚群失衡导致的免疫功能紊乱，从而加重炎症反应，致使肾脏损伤。本研究还发现当肾脏组织C3沉积增加时，血清C3量降低，可能因为IMN激发补体系统，耗用大量的血清C3，导致肾脏组织C3沉积量增加[15]。随着补体C3沉积量增加，肾小球滤过率下降，肾功能受到损伤，从而导致终末期肾脏疾病。研究表明[4，19，20]，补体C3是临床实验检查中常用的免疫指标，在重要酶的作用下参与3条补体激活途径。另有报道研究[21，22]，低C3水平是患者存活率低的风险因素。因此可以通过血清中补体C3情况，了解肾组织C3沉积情况，从而有助于了解IMN患者早期预测及病情严重情况[23]。

综上所述，肾组织中IgG、C3沉积程度和血清中IgG、C3水平与IMN关系密切，但是因受临床很多因素的影响，IgG 和补体C3水平對疾病早期预测和病情严重程度仍有一定的局限，需要综合考虑，结合肾脏穿刺和更多临床实验指标，对特发性膜性肾病患者进行早期有效诊治。

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收稿日期：2020-05-15;修回日期：2020-07-02

編辑/杜帆