西地那非联合硫酸镁治疗HPH的临床观察

郭锦华

[摘要] 目的 探讨西地那非联合硫酸镁治疗新生儿缺氧性肺动脉高压（HPH）的疗效及对患儿血清缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）表达的影响。 方法 选择2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患儿62例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各31例。对照组给予硫酸镁治疗，观察组给予西地那非联合硫酸镁治疗，比较两组血气分析指标，血清HIF-1α、VEGF、ET-1表达含量，不良反应及疗效。结果 治疗后观察组mPAP、PaCO2均明显低于对照组，PaO2明显高于对照组（P<0.05）;治疗后观察组血清HIF-1α、VEGF、ET-1表達含量均明显低于对照组（P<0.05）;两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组总有效率为96.77%，明显高于对照组的77.42%（P<0.05）。 结论 西地那非联合硫酸镁治疗新生儿缺氧性肺动脉高压的疗效确切，可有效改善患儿血气分析指标，并下调血清HIF-1α、VEGF、ET-1表达含量，改善预后。

[关键词] 西地那非;硫酸镁;新生儿缺氧性肺动脉高压;缺氧诱导因子-1α;内皮素-1

[中图分类号] R722.12          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）26-0064-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of sildenafil combined with magnesium sulfate on neonatal hypoxic pulmonary hypertension （HPH） and its efficacy on the expression of hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1（ET-1） in serum of children. Methods 62 children with HPH admitted to our hospital from January 2018 to February 2020 were randomly divided into the control group（n=31） and the observation group（n=31）. The control group was treated with magnesium sulfate， while the observation group was treated with sildenafil combined with magnesium sulfate. The blood gas （BG） analysis indexes， serum HIF-1α， VEGF， ET-1 expression levels， adverse reactions and therapeutic effects of the two groups were compared. Results After treatment， mPAP and PaCO2 in the observation group were significantly lower than those in the control group， and PaO2 was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. After treatment， the expression levels of HIF-1α， VEGF， ET-1 in serum of observation group were significantly lower than those of control group（P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The total effective rate in the observation group was 96.77%， significantly higher than 77.42% in the control group（P<0.05）. Conclusion Sildenafil combined with magnesium sulfate is effective in the treatment of neonatal HPH. It effectively improves the BG analysis indexes of children， and reduces the expression levels of HIF-1α， VEGF and ET-1 in serum to improve the prognosis.

[Key words] Sildenafil; Magnesium sulfate; Neonatal hypoxic pulmonary hypertension; Hypoxia-inducible factor-1α; Endothelin-1

数据显示，新生儿缺氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension，HPH）的病死率达10%～20%，是新生儿常见的临床危重症，可见严重低氧血症等症状[1]。现阶段临床对HPH的发病机制尚未完全阐明，研究发现缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）可引起肺血管收缩和重塑，诱发肺动脉高压，故而监测其在血清中的表达含量有助于评估病情及治疗效果[2]。当前，临床对HPH的治疗尚缺乏特效手段，通常予纠正酸中毒、扩张肺血管以及改善低氧血症等基础治疗，但疗效有限，预后较差。硫酸镁属于一种血管扩张剂，是新生儿肺动脉高压的一线治疗药物，但单一用药见效慢[3]。西地那非亦属于临床上常见的血管扩张剂，可明显降低肺血管阻力，舒张肺血管平滑肌，且联合用药见效快、复发率低[4]。本研究重点探讨了西地那非联合硫酸镁治疗HPH的疗效及对患儿血清HIF-1α、VEGF、ET-1表达的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2018年1月～2020年2月我院收治的HPH患儿62例作为观察对象。纳入标准：①经心脏彩超、心电图等检查确诊，平均肺动脉压（Mean pulmonary arterial pressure，mPAP）>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且HPH的诊断标准符合《新生儿肺功脉高压诊治专家共识》[5];②胎龄36～40周，日龄≤7 d;③监护人签署知情同意书。排除标准：①先天性心脏病者;②合并感染性疾病、免疫缺陷疾病、遺传代谢性疾病、恶性肿瘤者;③心肺功能严重受损者。本研究经医院医学伦理委员会批准。采用随机数字表法将患儿分为两组，每组各31例。观察组男17例，女14例;胎龄36～40周，平均（38.21±0.59）周;日龄1～7 d，平均（4.60±0.54） d;出生体质量3.16～4.05 kg，平均（3.65±0.30） kg。对照组男18例，女13例;胎龄36～40周，平均（38.25±0.60）周;日龄1～7 d，平均（4.63±0.55） d;出生体质量3.14～4.02 kg，平均（3.67±0.31） kg。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入组患儿均给予常规治疗，包括镇静、保暖、抗感染、纠正水电解质紊乱、机械通气、心电监护、静脉营养支持等。在此基础上，对照组给予硫酸镁（北京益民药业有限公司，国药准字H11020318，规格10 mL∶1 g）治疗，200 mg/（kg·次），30 min内静脉滴注完毕。观察组在对照组基础上联合西地那非（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020526，规格25 mg）治疗，0.5～1.0 mg/kg，1次/6 h，口服。两组均持续治疗3 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血气分析指标检测  治疗前后采用美国GE公司提供的Vivid E9心血管彩超检测mPAP。采用南京普朗医疗设备有限公司提供的PL2000Plus型血气分析仪检测动脉血二氧化碳分压（Arterial blood partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血氧分压（Blood oxygen partial pressure，PaO2）。

1.3.2 实验室指标检测  治疗前后采集两组空腹静脉血5 mL，以3000 r/min离心10 min取血清，采用酶联免疫吸附法检测HIF-1α、VEGF、ET-1表达含量，检测过程严格按照试剂盒（山东一达生物科技有限公司）说明书进行。

1.3.3 不良反应  记录治疗期间药物不良反应，包括唾液增多、嗜睡、便秘、心动过速等。

1.4 疗效评定标准[6]

显效：面色恢复红润，气促消失，mPAP<40 mmHg，PaO2 90～100 mmHg;有效：面色有所恢复，气促有所改善，mPAP 40～50 mmHg，PaO2 50～89 mmHg;无效：面色仍发绀，mPAP>50 mmHg，PaO2<50 mmHg。总有效率=显效率+有效率。

1.5统计学分析

数据应用SPSS25.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血气分析指标比较

治疗后两组mPAP、PaCO2均明显降低，PaO2均明显升高，且观察组mPAP、PaCO2均明显低于对照组，PaO2明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组血清HIF-1α、VEGF、ET-1表达含量比较

治疗后两组血清HIF-1α、VEGF、ET-1表达含量均较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应比较

观察组治疗期间出现嗜睡1例，便秘1例，心动过速1例，不良反应总发生率为9.68%（3/31）;对照组治疗期间出现唾液增多1例，便秘1例，不良反应总发生率为6.45%（2/31），两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.218，P=0.641>0.05）。

2.4 两组疗效比较

观察组总有效率为96.77%，明显高于对照组的77.42%（P<0.05）。见表3。

3 讨论

HPH多发于过期产儿、足月产儿，以难以纠正的低氧性呼吸衰竭为临床表现，具有救治困难、病死率高等特点。HPH发生的原因为围产期缺氧导致血氧浓度下降、酸性代谢产物增加，继发酸中毒;在缺氧、酸中毒等状态下，引起肺小动脉痉挛，并可对肺血管造成损伤，引起血管扩张不佳，增加肺动脉阻力，最终诱发HPH。硫酸镁具有拮抗Ca2+的作用，可扩张肺血管，降低PaCO2，改善低氧血症，但单一用药见效慢[7]。

西地那非属于一种5型磷酸二酯酶的选择性抑制剂，可通过释放一氧化氮舒张心血管平滑肌，从而起到扩张肺部血管、缓解肺动脉高压、改善局部微循环的作用[8]。有研究证实，缺氧愈严重，mPAP愈高[9]。另有研究发现，HPH患儿血气指标PaCO2、PaO2水平会随着病情的加重改变明显，病情越重，PaO2越低，PaCO2则升高[10]。本研究发现，治疗后观察组mPAP、PaCO2均明显低于对照组，PaO2明显高于对照组;且观察组总有效率为96.77%，明显高于对照组的77.42%;而两组不良反应总发生率差异无统计学意义，基本与既往文献[11]报道结果类似。考虑是因为西地那非联合硫酸镁治疗，发挥协同增效作用，可进一步改善患儿血气分析指标及低氧血症，同时并未增加不良反应，安全性较好。