α干扰素不同给药途径治疗新型冠状病毒肺炎疗效的文献综述

王双梅，叶 辉

(1.成都市金牛区人民医院药剂科，四川 成都 610036；2.成都市金牛区九里堤社区卫生服务中心药剂科，四川 成都 610031)

目前，针对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，国家卫生健康委等部门先后颁布和更新了多个版本《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，以指导临床诊治。干扰素(interferon，IFN)是一类具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的蛋白质，包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。其中，Ⅰ型又分成α、β和γ 3种类型，具有抗病毒、抗细胞分裂及免疫调节活性。IFN已有3种亚型被批准为药品在临床使用，分别为IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b。目前，国内临床上常用的是IFN-α，主要用于急慢性病毒性肝炎和其他病毒性疾病，但未被列入严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的诊疗指南中。国家卫健委和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》(以下简称《诊疗方案》)[1]中提到，可尝试使用IFN-α雾化吸入或洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗。根据IFN-α注射剂的药品说明书，该药给药方式为肌内注射和皮下注射，但在临床上特别是儿科雾化使用比较普遍。我国尚无雾化吸人用IFN-α制剂的药品，临床将IFN-α注射剂作为雾化制剂使用，为超说明书用药；同时，对器械的要求也较高，药物的吸收度、稳定性和安全性均存在疑问。因此，本研究对SARS、MERS及COVID-19相关研究中不同剂型IFN-α的不同给药方法进行文献综述分析，探索在COVID-19治疗中IFN-α的最佳给药方法，并搜集IFN-α注射剂雾化使用的循证证据。

1 资料与方法

在中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医文献数据库(CBM)、PubMed和the Cochrane library等中外文数据库中，以“非典”“SARS”“中东呼吸综合征”“MERS”“新冠肺炎”“NCP”“COVID-19”“冠状病毒”“SARS-CoV”“Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus”“MERS-CoV”“MERS Virus”“Coronavirus Infections”“Interferons”“IFN”以及“INF”等为检索词，采用主题词和自由词相结合的方式检索，组内使用OR连接，组间使用AND连接。检索年限为2003年1月1日至2020年3月30日，语种限定为中文和英文。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得2 105篇文献，最终纳入13篇文献(7篇临床研究，3篇病例报道，3篇指南)。文献检索流程与结果见图1。

图1 文献检索流程与结果

2.2 IFN-α不同给药方法的应用

2.2.1 皮下给药和肌注给药：本次检索得到9篇有关皮下或肌内注射IFN-α用于SARS和MERS治疗的文献[2-10](SARS治疗4篇，MERS治疗5篇)，未获得IFN-α用于COVID-19的文献。皮下或肌内注射IFN-α相关文献情况见表1。皮下或肌内注射IFN-α在SARS和MERS治疗中的成功案例较多，不良反应多为可耐受的白细胞计数和血红蛋白水平降低、转氨酶和淀粉酶水平升高，但多数不影响治疗。皮下或肌内注射IFN-α相关文献研究信息见表2。

表1 皮下或肌内注射IFN-α相关文献情况

表2 皮下或肌内注射IFN-α相关文献研究信息

2.2.2 鼻腔给药：在限定条件内，仅获得1篇使用鼻腔给予重组人IFN-α喷雾剂的文献。于德宪等[11]于2003—2004年进行了随机对照研究，对SARS流行区的易感人群15 611人进行了2次试验，评估重组人IFN-α喷雾剂预防SARS病毒等呼吸道病毒感染的效果，剂量为1次90万IU，1日2次，连用5 d。结果显示，2次试验中，IFN组患者血清SARS病毒免疫球蛋白G抗体阳性率均较对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05)；IFN组患者血清副流感病毒、B型流感病毒和腺病毒免疫球蛋白M抗体抗体阳性率均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)；未发现血涕等不良反应。

2.2.3 雾化给药：未获得IFN-α雾化用于SARS、MERS治疗的临床研究。在3项指南/共识推荐[12-14]和国家卫生健康委发布的COVID-19诊疗指南中，仅《诊疗方案》[1]和韩国的《中东呼吸综合征抗病毒治疗指南》[13]中提到IFN可能有效。

3 讨论

3.1 IFN-α不同给药方法在COVID-19中的应用

目前获得的更多证据是皮下或肌内注射IFN-α治疗冠状病毒感染的疗效较好，且Loutfy等[5]对皮下注射IFN-α的患者出院60 d后进行了随访，未发现反弹、发热或复发的迹象，胸部X线检查结果无恶化，无补充氧需求，停止IFN-α1a治疗后无再住院，提示IFN-α皮下注射的预后效果好。以上表明皮下或肌内注射为常用有效的IFN-α给药方法，符合药品说明书推荐，该给药方法可尝试用于COVID-19的治疗。

对于鼻腔给药，本次检索仅获得1篇文献，且结果显示，IFN组患者血清SARS病毒免疫球蛋白G抗体阳性率与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)[11]。但该文献中分析原因可能为在当时的特定条件下，研究人员无法确保IFN组仅使用IFN-α喷雾剂进行抗病毒治疗。前期进行的猴体实验结果已证明，IFN-α对SARS病毒感染具有确切的预防效果[15]；而且，早期的随机对照研究报道过IFN-α鼻腔给药用于早期呼吸道冠状病毒感染，可有效缩短病程和减轻由冠状病毒引起感冒症状的严重程度[16-17]。提示IFN-α鼻腔给药的有效性，但需注意可引起一些较轻的流感样不良反应[18]。在适宜条件下，可应用该给药方法进行COVID-19相关的临床试验，验证其预防或治疗作用。

本次研究未得到IFN-α注射剂雾化给药治疗冠状病毒的相关文献，国内也无IFN雾化剂型，临床应用主要为IFN-α注射剂雾化治疗肝炎病毒、疱疹病毒感染等疾病。IFN-α注射剂雾化给药可能具有一定的抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的作用，但在使用上需注意：部分IFN-α注射剂含有间甲苯酚等防腐剂，雾化吸入可能诱发哮喘发作[19]；非雾化剂型药物的雾化颗粒可能会沉积于肺部，继而增加感染危险；另外，使用雾化器进行雾化操作治疗COVID-19患者时易产生含有SARS-CoV-2的气溶胶，并随呼气呼出，分布于空气中，增加医护人员感染风险，应注意消毒和防护[20]。《儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识》等多项国内指南、共识[21-24]均未推荐IFN-α注射剂替代雾化制剂使用，故IFN-α注射剂雾化吸入为超说明书用药，若该给药方式的疗效和安全性并不优于注射途径，则需谨慎超说明书途径用药。

我国针对COVID-19的诊疗指南中提到IFN-α雾化使用可能有效，且已有临床应用，后期可搜集IFN-α注射剂雾化给药治疗COVID-19的临床资料，评估其有效性和不良反应，为后续治疗提供依据。

3.2 局限性

本研究纳入的临床研究异质性较大且文献质量参差不齐，无法作进一步深入分析。建议后续可开展雾化剂型和喷雾剂型的临床研究，进一步探索不同剂型IFN-α用于不同COVID-19患者，避免气溶胶再感染和超说明书用药风险；同时，开展雾化浓度监测等，更好地为临床提供依据。