G蛋白偶联受体激酶2与脂肪组织胰岛素抵抗的相关性

曾颖 孙珺 刘康(通讯作者)

（中国药科大学 江苏 南京 211198）

GRK2是一个多功能的中心靶点，调控着生物体内多种病理生理过程[1,2]。肥胖在许多研究中被认为是一种慢性疾病。研究表明在肥胖病理环境下G-蛋白受体偶联激酶2（G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）表达增高，并参与脂肪组织的代谢过程。肥胖状态下GRK2在脂肪组织胰岛素抵抗的发生发展中扮演着重要角色[3]。

1.脂肪组织高脂微环境

脂肪组织不仅是人体的脂质储存器官，也是人体内重要的内分泌组织，能够分泌多种生物活性物质，参与脂肪组织代谢过程[4]。肥胖状态下，大量脂滴堆积可致脂肪细胞体积过度肥大超过氧扩散极限距离，而毛细血管增生无法适应脂肪组织快速生长，导致脂肪组织内部缺氧诱发脂肪组织结构和功能紊乱，改变了脂肪因子（adipokines）（如：瘦素、脂联素、抵抗素、Apelin等）的分泌并上调多种炎性细胞因子（如：TNF-a、IL6、MCP1等）的合成。同时，炎细胞在脂肪组织浸润，如巨噬细胞募集和分泌，形成一个炎性缺氧的高脂微环境[5]。各种脂肪细胞因子与脂肪细胞表面受体相互作用，激活许多已知及未知的信号通路，进一步恶化脂肪组织微环境，导致脂肪组织功能障碍，继发代谢性疾病如胰岛素抵抗等。所以，肥胖是许多疾病发生发展过程中重要的潜在病因。

2.GRK2

GRK2是GRKs家族成员之一。GRKs属于丝/苏氨酸激酶家族，主要由7个成员构成（GRK1-GRK7），根据序列同源性细分为三大类：分别是视紫红质激酶或视觉GRK亚家族（GRK1和GRK7），β-肾上腺素能受体激酶亚家族（GRK2和GRK3）和GRK4亚家族（GRK4，GRK5和GRK6），在生物体内分布广泛，尤其在心肌、骨骼肌及脂肪组织等代谢旺盛的组织中[6,7]。哺乳动物的GRKs成员具有相似的3功能域蛋白结构，即保守的核心催化域（约270个氨基酸）及其两侧的N-末端和C-末端区，N末端结构域与受体识别等功能具有重要作用，而C末端与细胞膜定位及调节与质膜的联系具有重要的作用[8-11]。正常情况下，GRK2被认为是能够保护细胞免受外界过度刺激的，随着疾病的发生如先天性缺血心脏病、肥胖、高血压及糖尿病模型中GRK2的活性有不同程度的提高[12-14]。

3.脂肪组织胰岛素抵抗

3.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，即组织对胰岛素的敏感性下降，代偿性引起胰岛β细胞分泌胰岛素增加，从而产生高胰岛素血症。其实质为胰岛素介导的细胞糖代谢能力的减低，长期发展易造成代谢综合症及2型糖尿病。胰岛素抵抗多见于肝脏、骨骼肌、脂肪组织、心脏等代谢旺盛的器官，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病产生的主要原因[15]。深入研究胰岛素抵抗的发病及调控机制对于胰岛素抵抗的治疗具有重要意义。

3.2 抑制GRK2表达能够改善脂肪组织胰岛素抵抗

近年来GRK2在胰岛素抵抗和心血管疾病中的研究较多。许多研究表明，胰岛素抵抗状态下GRK2的蛋白和基因表达都有明显的上调趋势，GRK2胰岛素抵抗是肥胖发病机制的关键参与者[16]。体内体外的实验发现改变GRK2水平可显著影响脂肪组织/细胞中胰岛素介导的信号传导[17,18]。在胰岛素抵抗状态下，小鼠附睾脂肪组织及3T3-L1前脂肪细胞GRK2呈现高表达的趋势，而对于小分子干扰技术沉默GRK2的脂肪细胞及GRK2激酶活性降低50%的半合子动物，胰岛素信号通路胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸磷酸化及丝/苏氨酸激酶（AKT）的活化得到显著改善[3]。正常情况下，胰岛素诱导β抑制蛋白2（β-arrestin-2）与AKT结合，使胰岛素信号通路正常运行，胰岛素抵抗状态下，过量胰岛素促使GRK2迁移到细胞膜上抑制β-arrestin-2与AKT的结合，阻断胰岛素信号通路，诱导胰岛素抵抗及糖尿病等疾病的恶化[19]。另外，研究表明异常的GRK2累积在胰岛素抵抗及糖尿病发展中起着重要的作用，胰岛素刺激的葡萄糖转运减少，GRK2的抑制剂能够逆转糖尿病模型中糖耐量损伤，使葡萄糖及胰岛素含量恢复到正常水平，葡萄糖转运蛋白4（GIUT4）的膜转位增加[20]。这些研究揭示GRK2在脂肪组织结构功能紊乱的病变过程中具有重要的调控作用，是治疗脂肪组织胰岛素抵抗的一个重要的潜在靶标。

4.结语

胰岛素抵抗是脂肪组织功能障碍的一个重要标志，因此对GRK2与高脂微环境脂肪组织胰岛苏抵抗的关系进行探讨，可能为脂肪组织胰岛素抵抗的治疗提供新的治疗靶标。但是GRK2在病理环境中为什么会呈现高表达的趋势，以及GRK2是如何调控脂肪组织的胰岛素抵抗及其他疾病的病理进程；GRK2抑制剂在抑制一些病理状态的同时，是否会破坏其他的潜在通路而带来许多不可知的其他病变的发生呢？因此，对于GRK2与肥胖及其他代谢性疾病的发生发展仍需进一步研究。