TLR-4与蛛网膜下腔出血早期脑损伤炎症反应的研究进展

王争地 尹浩 ，2

（1 贵州医科大学 贵州 贵阳 550000）

（2 贵州省人民医院 贵州 贵阳 550000）

蛛网膜下腔出血（SAH)是神经外科常见的危急重症之一，它有以下显著特点：（1）病情凶险；（2）致死致残率高；（3）社会负担重。其中，颅内动脉瘤破裂是造成SAH的主要原因。虽然随着近些年诊断及治疗手段的不断提高，SAH的预后改善很多，但致死率致残率依然居高不下。1951年 Ecker等[1]最早对SAH后脑血管痉挛（CVS)作了报道，此后很多学者一度认为CVS是导致SAH患者预后不好的关键原因，然而当引起CVS的因素被控制后，SAH患者的预后并未得到明显改善。于是，就有一部分学者对这个观点产生了疑问，进而提出了早期脑损伤（EBI)的概念。通过大量随机对照研究证实，EBI与患者的SAH预后存在显著相关性，且炎症反应是 EBI的关键病理机制之一。目前的研究主要集中在TLR4信号通路介导早期脑损伤(EBI)中神经元细胞凋亡和血脑屏障的破坏以及免疫炎症反应[2]。本文主要针对TLR-4与蛛网膜下腔出血早期脑损伤免疫炎症反应的研究做一综述。

1.TLR-4简介

1.1 TLR4结构及生物学功能

Toll样受体(TLRs)是在先天免疫中起关键作用的跨膜蛋白，它们是IL-1受体超家族的成员。一般来说，TLRs可作为对感染的模式识别受体和检测病原体相关分子模式，进而,通过细胞内信号传导途径激活先天免疫防御，释放促炎细胞因子和趋化因子[3]。TLR4受体作为Toll样受体家族中的一员，主要由608个残基的细胞外结构域和参与细胞内信号传导级联的187个残基的细胞内结构域组成，在体内分布广泛，介导多种疾病，以炎症反应为主，诱导多种炎症因子基因表达。

1.2 信号转导

目前已知TLR4介导的信号转导主要包括髓系分化因子88(MyD88)依赖性和MyD88非依赖性两种途径。MyD88依赖性途径主要介导核因子-κb(NF-κb)活化、细胞因子的产生，此信号通路与细胞凋亡和细胞迁移有关[4]。另一方面，MyD88非依赖性途径主要负责诱导TRIF（tumor-necrosis factor receptor associated factor，肿瘤坏死因子受体相关因子）活化IRF-3（interferon regulatory factor 3，干扰素调节因子3)，诱导糖皮质激素终止反应基因16（GARG-16)、INF调节基因1(IRG-1)表达，NF-κb的活化和树突状细胞(DC)成熟，最终引起炎症反应。

2.TLR4与SAH早期脑损伤

2.1 TLR4在脑组织中的分布

人和鼠脑内有丰富的TLR4表达。最近研究证实TLR4在诱导的中枢神经损伤中发挥着关键作用。TLR4广泛分布在脑组织内，特别是一些胶质细胞，而且脑内血管平滑肌细胞和内皮细胞也表达TLR4 mRNA。不过，有些学者认为 TLR4只表达在小胶质细胞上[5]。综上，TLR4在中枢神经系统内环境稳定、炎症、神经退行性病变、脑外伤等疾病中都起重要的作用。

2.2 TLR4与蛛网膜下腔出血早期脑损伤炎症反应

SAH后可导致脑血液动力学和脑代谢变化及脑损伤。研究发现由TLR4信号通路引发的炎症反应在SAH后的早期脑损伤中起着很重要的作用。MA等通过实验发现在大鼠SAH模型中脑组织内TLR4的mRNA和蛋白表达在不同的时间点出现不同的高峰，另外其它一些相关炎症指标同样呈阶段性改变[6]。另外Zhou等利用兔二次注血模型发现免蛛网膜下腔出血后基底动脉血管壁TLR4蛋白表达较对照组明显升高，同样发现在SAH动物模型中脑内TLR4被大量激活，TLR4蛋白及mRNA表达明显增加，另外还发现TLR4的特异性配体氧化修饰低密度脂蛋白等在SAH后的脑脊液中可发现明显上升[7]。

3.展望

根据近几年的文献报道，我们发现越来越多的研究表明TLR4信号通路在蛛网膜下腔出血后引起的炎症性早期脑损伤中起到重要作用，但却没有得到更深入的阐释。TLR4的研究发现使人们对炎症产生的机制有了更多的了解，但仍有一些问题亟待解决，如TLR4参与的生物与非生物炎性损伤有何区别？随着研究的深入，TLR4这条信号通路一定能为临床医生带来SAH并发症的治疗手段。