银杏双黄酮的药理活性研究进展

许功灏 张朝凤（通讯作者）

（中国药科大学 江苏 南京 211198）

银杏Ginkgo biloba L.是银杏科银杏属落叶乔木，别名白果树，公孙树，为我国特有植物，主要分布于江苏、安徽、江西等地，是裸子植物中留存下来的最古老的孑遗植物，有“活化石”之称。银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，具有降低血脂，促进血流等作用。其提取物目前临床上广泛用于治疗脑损伤等心脑血管疾病。银杏双黄酮是银杏叶提取物中有效成分之一，为3'，8'-双芹菜素型双黄酮。其在银杏叶中含量较低，但相对于银杏单黄酮，其具有更好的药用前景[1]。本文通过分类总结银杏双黄酮的药理活性研究进展，为其进一步研究利用提供帮助。

1.抗氧化作用

正常人体中氧化与抗氧化作用处于动态的平衡状态，当外界刺激导致平衡状态破坏时，会导致氧化应激，产生大量的氧化中间产物，导致脂质，蛋白质以及DNA 等的损伤，从而引发多种疾病。银杏双黄酮具有清除多种氧自由基，提高多种抗氧化酶活性，抑制膜脂过氧化等的作用[2]。Jiang 等[3]通过离子液体超声波提取法提取出银杏双黄酮，并通过ABTS、DPPH 自由基清除实验以及铁氰化钾还原等方法发现其具有抗氧化的作用。Zhang 等[4]通过高速逆流色谱法从中华卷柏中分离出银杏双黄酮等化合物，并通过DPPH-HPLC 法刷选出抗氧化剂峰，其中，银杏双黄酮表现出具有对DPPH 自由基的清除活性。

2.抗肿瘤作用

恶性肿瘤是一种由细胞遗传和表观遗传学积累改变而引起的复杂疾病，使细胞逃脱正常控制，恶性增长，最终损害人体健康。Park 等[5]发现银杏双黄酮能以剂量依赖性方式诱导MCF-7和T-47D 乳腺癌细胞凋亡，其机制为抑制雌激素受体（ER）-α表达，并抑制ER-α 信号通路下游效应因子PFKFB3，Cyclin D1和survivin 表达。此外，Cao 等[6]发现银杏双黄酮还能通过增加乳腺癌细胞中剪切活化的Bax，caspase-3，caspase-7 等细胞凋亡相关蛋白的表达，并通过激活ERK，JNK 和p38 等来抑制乳腺癌。Lou 等[7]发现，银杏双黄酮与p62 具有很好的亲和力，其可降低p62 表达，抑制p62-mTORC1 复合物形成，并诱导自噬体形成从而使A549 肺癌细胞自噬死亡。另外，银杏双黄酮还能促进髓母细胞瘤，前列腺癌等多种癌细胞凋亡[8]。

3.抗菌抗病毒作用

Li 等[9]发现银杏双黄酮在体内和体外均能降低猪链球菌感染的毒性作用，其能通过抑制寡聚化过程来抑制溶血素的溶血活性，从而保护细胞或者小鼠免受猪链球菌的毒性作用。Yin[10]等发现从江南卷柏中提取活性成分穗花杉双黄酮，银杏双黄酮等黄酮类成分，在小鼠体内实验以及Hep-2 细胞体外实验中均证实银杏双黄酮对B3 型柯萨奇病毒具有有效抵抗作用。Miki[11]等对一些天然的黄酮类化合物进行了流感病毒唾液酸酶的抑制活性筛选，从筛选结果发现银杏双黄酮具有很好的抑制效果。此外，银杏双黄酮对疱疹病毒以及锥体虫感染等都具有抑制作用[8]。

4.抗炎作用

炎症是一种常见的病理过程，是一种应对外界刺激防御反应，通常表现为体表红肿，有疼痛感以及功能障碍。一般情况下，炎症的发生有利于机体防御，但在心、脑等特殊部位所发生的炎症反应会引发严重疾病。Li[12]等通过建立大鼠体内脑缺血/再灌注损伤模型，并通过腹腔注射给予不同剂量的银杏双黄酮，结果发现其能降低脑缺血/再灌注损伤的神经功能损伤并且通过抑制TLR4/NF-κB 信号转导，抑制下游TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8 等炎症因子的表达，从而起到抗炎效果。

5.神经与血管保护作用

帕金森氏病是一种于老年人中多见的神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元的丧失以及α-突触核蛋白的聚集。而铁是人机体不可缺少的元素之一，铁稳态对维持多种细胞以及酶的活性起重要作用。Wang 等[13]通过建立体内PD 模型，并用银杏双黄酮治疗，发现银杏双黄酮可以通过抑制caspase-3 以及Bcl2/Bax 经典细胞凋亡途径减少细胞凋亡，并通过调节L-铁蛋白和转铁蛋白受体-1 的表达调节铁稳态从而调节氧化应激状态，起到神经保护作用。此外，银杏双黄酮对实验性动脉粥样硬化同样具有改善作用。Lian 等[14]通过高脂饮食以及注射维生素D3 诱导大鼠动脉粥样硬化模型，用不同剂量银杏双黄酮治疗8 周，结果表明，银杏双黄酮改善动脉粥样硬化大鼠的主动脉内膜结构，降低了大鼠血清总胆固醇，甘油三酸脂和低密度脂蛋白胆固醇的水平，同时调节了MMP 和NO/NOS 系统。

6.抗肥胖作用

肥胖是世界范围内致死的主要原因之一，其与多种代谢性疾病的发生密切相关。虽然饮食控制，体育锻炼等手段能控制肥胖的发生，但由于这些手段的局限性，抗肥胖药对于肥胖个体的治疗依然很重要。Cho 等[15]发现银杏双黄酮可以抑制脂肪形成起始阶段STAT5 激活，抑制PPARγ 和C/EBPα 表达，从而阻止了前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，抑制了脂肪形成，起到抗肥胖的作用。Liu 等[16]通过筛选调节脂质吸收的胰脂肪酶的抑制剂，发现银杏双黄酮对胰脂肪酶具有很好的抑制作用，其半抑制浓度为6.90±1.60μM，并通过分子对接模拟以及配体-酶互作分析等手段发现银杏双黄酮能通过氢键紧密结合在胰脂肪酶的催化腔上，从而抑制胰脂肪酶活性，起到抗肥胖作用。

7.结语

综上所述，银杏双黄酮具有宽泛的药理活性，在多种疾病模型中均有良好的治疗作用，且其部分药理活性优于银杏单黄酮，因此在药物、化妆品、保健品等的开发利用方面具有广阔的前景。此外，由于银杏双黄酮的天然来源较少，因此，研究其全合成途径以及结构修饰也具有很好的实际意义，也为银杏叶的进一步利用提供了方向。