大肝癌的介入治疗进展

覃佳 张晓磷（通讯作者） 赵文江 袁崟鹏 焦盼

（1 三峡大学第一临床医学院 湖北 宜昌 443003）

（2 宜昌市中心人民医院介入放射科 湖北 宜昌 443003）

1.介入治疗

1.1 常规TACE（conventional-TACE，c-TACE）

TACE 将微导管超选择性插入肿瘤供血动脉，注入化疗药及栓塞剂使其缺血坏死。c-TACE 主要使用带化疗药物的碘化油乳剂栓塞，辅以明胶海绵、PVA、空白微球。对于肝功能Chlid-Pugh A 或B 级，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Onco Logy Group，ECOG）体力评分0 ～2 分的大肝癌患者，如果不能或不愿接受手术者，符合：（1）肿瘤体积比例＜70%；（2）门静脉主干未完全阻塞或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富；（3）大肝癌破裂出血、肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血；（4）大肝癌术前减瘤降低肿瘤分期，为切除或肝移植创造机会；（5）大肝癌切除或肝移植术后复发，可以行TACE治疗。Zhou 等[1]采用c-TACE 治疗C 期大肝癌，中位生存期为14 个月，6 个月和12 个月生存率为85%和73.3%，说明TACE 治疗大肝癌近期疗效较好。对于大肝癌，需分次栓塞，一次碘油剂量不超过20ml 为宜，过度栓塞易导致溶瘤综合征，大量肿瘤崩解的代谢物质入血，引起高钾血症、高尿酸血症、高磷血症和低钙血症、易并发代谢性酸中毒及急性肾功能衰竭，进展迅速，死亡率极高。介入治疗的优势主要在于其微创、精准、低量、高效等，已成为不可切除肝癌一线治疗方式。虽有研究提出微波消融对大肝癌疗效优于TACE，术后并发症更低，但微波消融仍主要用于＜5cm 肝癌患者，大肝癌体积大，三维空间易遗漏导致治疗盲区，若消融不完全，易激活肿瘤细胞，导致其更快进展，因此需要慎重。

1.2 药物洗脱微球TACE（drug eluting beads-TACE，DEBTACE）

药物洗脱微球即载药微球，主要通过阳离子与阴离子基团相互作用而结合化疗药物，一方面作为适形性良好的永久栓塞剂阻断肿瘤血管，另一方面能加载更多药物长时间缓慢释放，使肿瘤区的药物浓度维持在较高水平，同时减少所需药物浓度，减轻毒副反应。Ou 等[2]发现DEB-TACE 组中位疾病进展时间明显长于c-TACE 组，前者2 年TTP 更长，但两组3 年生存率和TTP无显著性差异。一项随机对照试验[3]中DEB-TACE 组1、2 年生存率为86.2%和56.8%，c-TACE 组为83.5%和55.4%，两者生存率相似，前者术后疼痛发生率更少。目前DEB-TACE 与c-TACE 疗效仍有争议，多数研究发现两者长期疗效并无显著性差异，部分DEB-TACE 近期疗效优于c-TACE。载药微球治疗大肝癌，术中、术后不良反应程度均比碘油轻，术后肝功能恢复较快，但价格较为昂贵。

1.3 选择性内放疗（selective internal radiotherapy，SIRT）

SIRT 主要应用材料包括90Y 微球、放射性碘化油，阻断肿瘤血供的同时持续产生低剂量辐射杀伤肿瘤细胞。在一项索拉非尼和90Y 树脂微球治疗肝癌的亚洲开放、随机、3 期试验[4]中162 例接受索拉非尼治疗，130 例接受了SIRT。接受索拉非尼和SIRT 患者的总生存期分别为10.4 个月和11.3 个月，后者的缓解率高于前者，但两者总疾病控制率相似。虽然90Y 微球治疗的缓解率较高、不良事件较少，但未能显著改善生存期，并且SIRT 联合索拉非尼与索拉非尼单药相比也未改善生存期[5-6]。虽然内放疗未显示出优势，但对＞10cm的大肝癌，在倾向性评分匹配后，外放疗组中位生存期明显优于非放疗组，分别为10.1 和5.4 个月[7]，提示外放疗对大肝癌有积极治疗作用。

2.以TACE 为基础的联合治疗

2.1 TACE+射频消融

射频消融将电极针插入肿瘤组织内，两者间形成电流通路，通过高频电波使组织发生离子振荡，使局部温度升高，使肿瘤细胞凝固性坏死。对于联合消融治疗顺序，主要包括序贯联合治疗和同时联合治疗，前者在TACE 术后2 ～4 周行消融治疗，后者两种治疗方式无间隔期，目前序贯治疗多见。Yuan等[8]对比同时联合及序贯联合治疗大肝癌的效果，同时组1、3、6 个月完全缓解率分别为58.3%、56.2%、47.9%，序贯组分别为37.5%、33.3%、27.1%。同时组1、2、3 年生存率分别为95.8%、85.4% 和58.3%，序 贯 组 分 别 为83.3%、68.7% 和43.8%，无严重并发症产生，安全且有效。Tu 等[9]在TACE 序贯联合射频消融治疗基础上，进一步行放射性粒子植入术，术后1、2、3 年生存率为100%、95.7%、55.8%，而单纯序贯组分别为91.3%、55.8%、38.3%，使大肝癌生存率进一步提高，显示综合治疗对大肝癌具有重要意义。对于射频消融，导致肿瘤残余的危险因素主要包括大血管热沉积效应、邻近重要结构、形态不规则及浸润性生长方式、体积较大。TACE 可减少热沉效应，另外，采用水分离技术和联合分子靶向药也能减少射频消融后肿瘤残余问题。

2.2 TACE+微波消融

不同于射频消融，微波消融主要是利用微波针尖产生磁场使水分子运动碰撞产热，让肿瘤细胞迅速坏死。优势主要在于升温迅速，时间短，消融范围大，效率高。Hu 等[10]使用微波消融+TACE 序贯治疗84 例直径5 ～10cm 大肝癌伴肝硬化患者，术中碘油用量2 ～10ml，1 年、2 年、3 年生存率分别为81%、68%、49%，3 年局部肿瘤进展率为25.8%，3 级并发症包括2 例腹腔出血后行输血及栓塞治疗。消融联合TACE明显降低栓塞剂、化疗药用量，降低肝肾功能损伤，但对于邻近重要脏器病灶需慎重。除了热消融，TACE 联合冷冻消融也取得了不错的近期疗效，严重不良反应少，但尚待大样本研究进一步证实。

2.3 TACE+分子靶向药

目前，一线分子靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼，二线包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗，主要用于晚期肝癌患者。Zhu 等[11]回顾性研究了106 例中大型肝癌（直径3.1 ～7.0cm）患者，在TACE 术3 ～5 天后联合使用索拉非尼，TACE 术后1 ～2 周行射频消融，患者中位无复发生存期及中位总生存期（24、63 个月）明显长于单纯TACE+射频消融组（10、36 个月），介入联合分子靶向药对大肝癌治疗显示出良好的前景，显著提高了生存期，但分子靶向药价格不菲，对患者仍是不小的负担，因此需综合考虑，决定最优方式。

3.结语

目前，随着影像技术不断发展，小肝癌检出率不断增高，然而大肝癌发病仍不在少数，绝大多数失去外科手术机会，行介入微创治疗。而新型栓塞材料例如可载药微球、放射性微球出现，带给患者更多治疗选择，而分子靶向治疗也在蓬勃发展，各种免疫治疗临床试验锦上添花，为患者带来福音。随着观念转变，综合治疗模式定当让大肝癌治疗更上一个台阶。