宫缩抑制剂联合应用的安全性及有效性

陈晓丽 黎静

早产是世界围产医学界难题，是新生儿患病和死亡的首要原因［1］。综合文献报道，早产的发病率在全球不同地区各有不同，范围从5% 到18%不等，中国早产率高达10%，2018年美国早产的发生率也已上升至10.02%［2-4］。早产导致的直接并发症每年造成100 万人死亡，是50%以上新生儿死亡的危险因素［3］，存活的早产儿也存在生长发育迟缓及各脏器功能异常等后遗症，加重家庭及社会的负担。一份美国社区关于早产成本的研究表明，1 444名早产儿的住院费用估计为9 760万美元［5］，即平均每个早产儿花费超过6.4 万美金，这笔高额的费用，成为社会与家庭的沉重负担，因此，预防早产刻不容缓。

子宫收缩是导致早产最终发生的关键环节，因此抑制宫缩是早产治疗的着重点［6］。早产以硝苯地平、吲哚美辛和利托君等宫缩抑制剂为一线用药。由于单药不能很好地控制早产的发生，越来越多的临床医生选择联合治疗，目前联合治疗的安全性及有效性仍存在争议，本文综合国内外相关文献，就宫缩抑制剂联合治疗的安全性及有效性作一简要综述。

一、以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗

钙通道阻滞剂的代表药物是硝苯地平，其药理机制是可选择性减少慢通道钙离子内流、干扰细胞内钙离子浓度，从而抑制子宫收缩。有文献报道，硝苯地平的有效性优于其他单一的宫缩抑制剂（如利托君、阿托西班），且安全性较好［7-8］，目前是安胎的一线药物。硝苯地平最早在1980年由Ulmsten U等学者进行报道，他们发现硝苯地平是一种有效的宫缩抑制剂，具有最小的副作用［9］。硝苯地平抑制宫缩可达48 h 以上，使早产推迟至48 h 以后，在此期间可以充分进行促胎肺成熟治疗，显著提高胎儿的存活率，使得新生儿结局（呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、黄疸和入住NICU）有所改善和母体不良副反应明显减少［7］。由于硝苯地平可口服给药及其护理等成本较低，因而更适用于临床治疗［10］，目前成为宫缩抑制剂的首选用药。但当宫缩过强时，单药使用效果不佳，常与其他药物联合应用。

1.硝苯地平与β 肾上腺素受体激动药的联合治疗

β-肾上腺受体激动药的代表药物是利托君，通过β2 受体抑制宫缩。硝苯地平与利托君联合治疗组比单用利托君能更有效延长妊娠7 d 以上，差异有统计学意义，且联合用药组未见严重的副反应［11-12］。在治疗早产临产孕妇时，相比单用利托君（利托君100 mg 静脉滴注后30 mg 口服，2 次/日），联合治疗组中（利托君+硝苯地平片8 mg口服，q7 h）两者可起到协同作用［12］，联合应用硝苯地平可减少利托君用量，在短时间可以更快地有效抑制宫缩，比单用利托君抑制宫缩效果更加确切。另外，利托君的副反应会导致血压升高、心率增快，联合硝苯地平后可以减少血压升高等不良反应。因此，在排除高血压、心脏病等妊娠合并症后，推荐使用硝苯地平和利托君联合应用来抑制宫缩。

2.硝苯地平与前列腺素合成酶抑制剂的联合治疗

前列腺素合成酶抑制剂代表药物是吲哚美辛，其能抑制前列腺素合成酶，减少前列腺素合成或抑制前列腺素释放，从而抑制宫缩。Kashanian M 等发现当硝苯地平或吲哚美辛单用不能很好地抑制宫缩时，两者联合应用，联合治疗组（硝苯地平20 mg口服，90 min重复给药随后20 mg口服，q4 h +吲哚美辛100 mg 直肠用药，后25 mg 口服，q4 h）在2 h 内抑制宫缩的有效率（89.4%），明显优于单用硝苯地平的有效率（72.0%）及单用吲哚美辛的有效率（72%），在48 h 及7 d 内联合治疗组依旧优于单用组，并且发现联合治疗组出现低血压及胃肠道反应等副反应较单独用药组少［13］。因此，当硝苯地平不能很好抑制宫缩时，可以考虑和前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛联合应用，比单独使用这两种药物抑制宫缩，延长孕周更有效，且副反应少，安全性更高。

3.硝苯地平与阿托西班的联合治疗

阿托西班是一种缩宫素的类似物，其以剂量依赖的方式抑制肌层收缩，在延长妊娠48 h 及以上的疗效与硝苯地平没有明显差异，但副反应较少，安全性较高［14］。硝苯地平与阿托西班联合治疗（硝苯地平20 mg口服，30 min重复用药，后20 mg q3～8h+阿托西班6.75 mg 静脉注射，后维持静脉注射）和单独使用硝苯地平及单独使用阿托西班相比，联合治疗组可以起到叠加效应， 因抑制宫缩通路不同，在取得了更好的抑制宫缩疗效外，并且没有增加不良事件的发生率［15］。

4.硝苯地平与孕酮的联合治疗

孕酮能够通过多条通路、多种途径抑制子宫平滑肌收缩。硝苯地平与孕酮联合治疗组（硝苯地平+孕酮200 mg阴道用药）与单用硝苯地平（硝苯地平20 mg 口服，随后20 mg q4 ～6 h）相比，联合治疗组平均延长妊娠时间天优于单用硝苯地平［（29.73±3.10）dvs（11.13±5.08）d］，联合治疗组明显延长孕周，降低低出生体重儿出生率及新生儿重症监护病房入院率，此外联合治疗组的副反应发生率低于单用硝苯地平组［16］，硝苯地平与孕酮联合治疗效果更佳、安全性更高。

5.硝苯地平与硫酸镁的联合治疗

硫酸镁通过高浓度的镁离子拮抗钙离子对子宫收缩活性，从而抑制子宫收缩。硝苯地平与硫酸镁抑制宫缩的通路相似，硝苯地平与硫酸镁联合治疗（硫酸镁4 g静滴后1 ～2 g/h维持+硝苯地平片10 mg口服，Q8h）比单用硫酸镁，能有效提高保胎成功率，延长孕周［17］。研究表明硝苯地平与硫酸镁联用并不增加血压过低及神经肌肉阻滞的风险，但仍建议用药期间特别注意心率及血压变化［18］。人民卫生出版社《妇产科学》第九版不建议硝苯地平与硫酸镁联合使用，关于硝苯地平与硫酸镁的联合治疗仍存在较大争议。

二、以β 肾上腺素受体激动药为基础的联合治疗

β 肾上腺素受体激动药代表药物是利托君，其作用于子宫平滑肌细胞膜上的β2 受体，降低细胞内钙离子浓度，抑制子宫肌收缩蛋白活性，从而抑制子宫平滑肌收缩。β 肾上腺素受体激动药已被证明可有效延迟分娩7 d 或更长时间［19］。 利托君注射液分布半衰期为6 ～9 min，起效快，因此，临床上应急用药常选用利托君。但是，β 肾上腺素受体激动药的不良反应发生率高，有时出现严重的母体副反应，包括心动过速、低血压、震颤和一系列生理紊乱，此外它们可能出现严重的心血管、呼吸事件甚至危及生命［7］。利托君与其他宫缩抑制剂联合治疗能发挥更强烈的抑制宫缩效果，但是也可能出现更严重的不良反应。由9 项临床试验组成的汇总分析中，利托君与硫酸镁联合治疗比单用利托君具有更多的副反应；其他组合（如利托君和吲哚美辛、利托君和孕酮）联用比单独使用利托君相比，在围产期死亡率或严重新生儿发病率方面差异并没有统计学意义［20］。

1.利托君与前列腺素合成酶抑制剂的联合治疗

利托君与前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛）联用组（利托君静脉滴注24 h 后利托君片10 mg 口服，q4 ～6 h + 吲哚美辛栓50 mg 直肠给药，q8 h）和单用利托君相比，联合用药组延长孕周更有效；在降低围产儿死亡、羊水粪染及新生儿不良预后、不良用药反应发生率等方面，联合用药组略低于单用利托君组，但差异无统计学意义［20-21］。

2.利托君与阿托西班的联合治疗

利托君和阿托西班联合治疗对子宫肌层活性具有协同抑制作用，从而允许每种药物以较低浓度来达到预期的治疗效果。临床研究表明，相比利托君和硫酸镁联合治疗（利托君100 mg 静脉滴注，后2 ～4 g 滴注+ 硫酸镁15 g 静脉滴注），利托君和阿托西班联合治疗（利托君+ 阿托西班6.75 mg 静脉注射，后20 mL 静脉滴注）效果更明显，不良反应发生率低［22］。前者抑制宫缩显效时间为（86.56 ±10.89）min，后者的显效时间为（40.56±8.56）min，从安全性角度出发，前者潮热、恶心头晕等不良反应的发生率（26.67%）远远高于后者（6.67%）。

3.利托君与孕酮的联合治疗

Arikan I 等研究发现，单独使用利托君可延长妊娠（21.2 ± 16.3）d，利托君与孕酮联合治疗组（利托君静脉滴注，速率控制在0.35 mg/min 内+孕酮200 mg 阴道用药）可使妊娠延长（32.1 ± 17.8）d，并使低出生体重儿减少50%，即联合用药较单独用药其疗效更显著，而在安全性方面未见明显差异［23］。

4.利托君与硫酸镁的联合治疗

利托君与硫酸镁联合治疗有效性增高，但安全性降低。虽然利托君与硫酸镁联合（59%）比单用利托君（34%）更有效地延长7 d 的妊娠时间［20，24］，但从肺水肿发生率看，利托君组发生率为0.63%（1/160），联合治疗组（利托君静脉滴注24 ～48 h后，利托君片10 mg 口服q2 h 逐渐降低剂量+硫酸镁静滴）发生率为11.53%（3/26）［25］，联合治疗组发生肺动脉高压、肺水肿、急性左心衰的风险明显增高，因此不建议两者联合使用。

三、以前列腺素合成酶抑制剂为基础的联合治疗

前列腺素合成酶抑制剂代表药是吲哚美辛，能抑制前列腺素合成酶，减少前列腺素合成或抑制前列腺素释放，从而抑制宫缩。吲哚美辛延迟分娩48 h 的有效率为96%，居所有宫缩抑制剂的首位［26］。吲哚美辛自由地穿过胎盘，干扰胎儿的前列腺素稳态，长期使用可能对胎儿肠道和肾产生不良影响［27-28］。但是，在循证临床证据数据库中，吲哚美辛及对照组治疗后，动脉导管过早闭合及动脉导管未闭发生率无显著性差异。短期使用吲哚美辛对动脉导管无明显影响。此外，数据还表明，短期使用吲哚美辛，母体副反应少［26］。吲哚美辛与利托君、硝苯地平等联合治疗能一定程度加强抑制宫缩的作用，但在减轻早产后遗症方面未见显著差异。

四、以阿托西班为基础的联合治疗

阿托西班通过竞争子宫平滑肌细胞膜上的缩宫素受体，抑制由缩宫素所诱发的子宫收缩。目前，阿托西班是唯一具有特异性作用的宫缩抑制剂，因安全性高、无明确的禁忌证，该药被英国皇家妇产科学院及欧洲围产医学协会推荐为用于治疗早产的一线用药，认为是发生先兆早产的高龄孕妇更适合应用的安全性较高的宫缩抑制剂［29］。在缩宫素的存在下，若达到相同抑制宫缩效果，吲哚美辛、孕酮需提高浓度，阿托西班则对缩宫素受体敏感，无需增加用药剂量。阿托西班抑制宫缩有效性高，但因价格昂贵，在国内的广泛应用受到限制。阿托西班与多种宫缩抑制剂联用（包括硝苯地平、利托君等）均可有效增强宫缩抑制效果，且不增加药物毒性，安全性高。

五、以孕酮为基础的联合治疗

孕酮能够降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩。研究认为孕酮是目前唯一可以用来预防高危孕妇早产的宫缩抑制药物［30］。Govindaswami B 等人研究指出，孕酮可以有效降低单胎及双胎早产的发生率，降低新生儿死亡率［31］。孕酮可以和其他保胎药物同时使用，无明显不良反应。

六、以硫酸镁为基础的联合治疗

硫酸镁与硝苯地平作用通路类似，但是硫酸镁的不良反应（21.7%）明显高于硝苯地平（10.0%）［32］。硫酸镁目前在临床用于32周前的胎儿脑保护，临床上常与多种宫缩抑制剂联合使用，与阿托西班、孕酮联用未见明显不良反应报道。美国妇产科医师学会（ACOG 2016 年）提出由于潜在的严重孕产妇并发症，硫酸镁与利托君、硝苯地平联合治疗上应谨慎，推荐32周前硫酸镁可与吲哚美辛联用。硫酸镁与硝苯地平联合使用时，能有效提高保胎成功的概率，延长孕周，但用药时需严密监测血压心率［17］。硫酸镁与利托君联合使用时，有效性增高，但发生肺动脉高压、肺水肿、急性左心衰的风险明显增高，不建议两者联合使用［25］。

在临床实践中，单用宫缩抑制剂无法抑制早产发动时，宫缩抑制剂联合治疗是临床上更为常用的选择，但尚未见相关总结，本文对临床上常用的宫缩抑制剂组合的安全性及有效性进行综述。硝苯地平和利托君作为最常见的基础用药，与其他宫缩抑制剂的联用，有利有弊。若宫缩抑制效果不佳，联合治疗时建议选取不同细胞内信号通路的抑制宫缩药物组合，发挥协同效应，降低副反应，如硝苯地平联用利托君、阿托西班，利托君联用阿托西班。但从安全性及经济效能方面考虑，硝苯地平与利托君、吲哚美辛、孕酮等联合治疗适用范围更广，应尽量避免硫酸镁与利托君联合治疗。阿托西班作为最安全的宫缩抑制剂，但由于其费用较高限制了其推广应用。宫缩抑制剂的联合治疗仍需不断的深入研究和发展，寻找更合理、更有效、更安全的治疗方案，更好地指导临床用药。