阿帕替尼联合经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的研究进展

朱泽民， 赵志坚， 唐才喜

中南大学湘雅医学院附属株洲医院 肝胆胰脾外科， 湖南 株洲 412007

肝细胞癌(HCC)是全世界发病率较高的恶性肿瘤之一，是与癌症死亡有关的第二大原因，已成为我国人民健康的主要威胁[1]。由于HCC症状非特异性，起病隐匿，很多患者确诊时已为中晚期[2]。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)和酪氨酸激酶抑制剂是中晚期HCC的标准治疗方法，能有效地抑制HCC的进展[3-4]。我国大部分HCC患者都有肝病背景，很多晚期HCC患者伴有慢性肝炎或肝硬化，肝脏的基础情况很差，因此TACE很难精准栓塞肿瘤供血血管，仅仅使用TACE的疗效也似乎并不理想，TACE只能延缓肿瘤生长，之前研究的证据显示TACE术后肿瘤坏死率仅为10%～20%[5-6]。TACE已被证明术后能引起HCC组织缺氧诱导血管内皮生长因子(VEGF)升高，促进肿瘤新生血管的生成，使肿瘤组织侵袭与转移增强[7]。因此，抑制TACE术后HCC细胞的VEGF过表达，对提高TACE的远期疗效具有重要意义。近年来，HCC的靶向治疗发展迅速，进展喜人，阿帕替尼作为新型口服抗血管生成药物之一，显示出了良好的临床疗效，阿帕替尼联合TACE治疗HCC的许多研究[8-11]也在如火如荼的开展，但目前多数研究为单中心研究，病例数较少，有关其疗效和安全性的结果尚有争议，本文旨在就阿帕替尼联合TACE治疗HCC的研究进展进行综述。

1 阿帕替尼联合TACE治疗HCC 的机制

1.1 TACE治疗HCC的机制 TACE是指在影像介入方式下通过观察肝脏肿瘤的部位、数目、大小、血供情况后，经肝动脉超选择至肿瘤供血动脉，将栓塞剂和化疗药物混合后注入目标血管内，从而栓塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤组织因为缺氧而导致坏死[12]。局部高浓度的化疗药物，在抑制肿瘤细胞DNA合成的同时，也能杀灭部分癌细胞，与全身性静脉化疗造成的许多毒副反应相比，TACE有着非常显著的效果。TACE通过对肿瘤血供的阻断及对肿瘤细胞的杀灭，促进HCC的坏死、凋亡[13]。由于TACE术后改变了原有的动脉供血系统，导致侧支循环容易建立，以及肿瘤供血血管的栓塞不完全，肿瘤的多重血供等原因，栓塞后肿瘤的完全坏死率较低，残留的肿瘤细胞可能导致肿瘤局部进展或向远处转移。并且TACE术后残留的癌组织中血管丰富，VEGF表达丰富。TACE可促进VEGF的表达，从而促进新生血管的形成。病灶坏死率较低，因而复发率较高[14]。

1.2 阿帕替尼治疗HCC的机制 HCC是一种典型的高度“富血管”肿瘤，其特征是肿瘤内血管丰富，新生血管生成在HCC的侵袭与转移中起着关键作用，VEGF和血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤血管生成中发挥重要作用，是抗肿瘤治疗的潜在靶点。VEGFR作为酪氨酸激酶受体，是该过程的关键调节因子[15]。VEGFR家族包括3种高亲和力的酪氨酸激酶受体，即VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[16]。VEGFR-1与VEGF有很高的亲和力，是VEGFR-2的10倍，但其激酶活性明显弱于VEGFR-2。VEGFR-3主要调节淋巴管生成[17]。VEGFR-2的异常表达与HCC的发生及发展、侵袭和转移密切相关，是晚期HCC治疗的有效靶点。

目前，HCC的靶向治疗受到广泛关注，抗血管生成靶向药物已成为研究热点之一。阿帕替尼又称为YN968D1，是我国国产的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向VEGFR-2发挥与索拉非尼相似的抗肿瘤作用，并与VEGFR-2等配体结合以抑制肿瘤血管生成[18]。与靶向VEGFR-1的药物相比，靶向VEGFR-2的阿帕替尼具有更好的抗血管生成能力。从而抑制肿瘤血管生成。对于高表达VEGFR-2的HCC，阿帕替尼对其抑制作用更强[19]。目前国内多项临床研究[20-23]表明，阿帕替尼在包括胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、HCC和肉瘤在内的多种恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤临床结果，具有很好的疗效和可控的副作用。随着对其研究的不断深入，我国《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[24]首次提到阿帕替尼用于治疗晚期HCC的研究目前正在进行中。

2 阿帕替尼联合TACE治疗HCC的方式

目前阿帕替尼用药剂量与TACE用药剂量尚没有统一的标准。Chen等[8]使用阿霉素30 mg+奥沙利铂150 mg+碘油3～20 ml进行TACE，术后2 d首次口服阿帕替尼，起始剂量为500 mg/d。何凡等[25]认为使用洛铂50 mg+表柔比星30 mg进行TACE，术后第5天开始口服阿帕替尼，起始剂量400 mg/d。Yang等[10]认为阿帕替尼起始量为250 mg/d，TACE术后3 d开始口服阿帕替尼，下一次TACE前3 d，停止口服阿帕替尼。Zhu等[26]认为使用碘化油+表柔比星+奥沙利铂进行TACE，在TACE治疗4 d后开始口服阿帕替尼，起始剂量为500 mg/d。Lu等[27]使用表柔比星30 mg+奥沙利铂50 mg进行TACE，认为阿帕替尼在TACE后第4天首次口服，起始剂量为500 mg/d。阿帕替尼在下一次TACE前4 d停用，TACE术后4 d恢复，若耐受良好或有轻微不良反应，维持原剂量。出现明显不良反应，减至250 mg/d，并观察一段时间。如仍不能耐受或出现严重不良反应，考虑停药，并观察1～2周情况。当不良反应减轻或消失时，剂量逐渐恢复到原来的剂量。上述研究中进行TACE的化疗药各有所不同，TACE术后口服阿帕替尼的时机，以及首次口服的剂量也大同小异，尚存在争议，仍需进一步研究去证实联合用药方式的不同是否影响临床的疗效。但多数研究[8,10-11,26,28]都认为根据患者对药物的耐受性去调整剂量以及是否停药。

3 阿帕替尼联合TACE治疗HCC的疗效

在动物实验方面，姚琦[29]研究初步证实了阿帕替尼联合介入栓塞治疗荷瘤兔简单可行，能抑制TACE术后肿瘤新生血管的形成，进而抑制肿瘤的生长，这为抗血管生成药物同传统TACE 治疗的结合提供理论创新。Qiu等[7]回顾性分析了2013年-2017年中山大学附属肿瘤医院接受治疗的125例晚期HCC患者临床资料，研究发现阿帕替尼联合TACE组的中位总生存期(overall survival，OS)和无进展生存时间(progress free survival，PFS)分别为17.0和7.0个月，而单纯TACE组的中位OS和PFS分别为8.5和2.5个月；TACE联合阿帕替尼治疗HCC在改善OS和PFS方面优于单纯TACE。进一步研究发现肿瘤大小≥5 cm、出现门静脉癌栓和远处转移是OS的独立危险因素。Chen等[28]对单中心134例接受阿帕替尼联合TACE治疗和单纯TACE治疗的患者临床资料进行研究，结果发现阿帕替尼联合TACE组中位OS明显优于单纯TACE组(14个月vs 8个月，P<0.001)，进一步研究发现术前生化标志物血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)能预测接受阿帕替尼联合TACE治疗的晚期HCC患者的预后，PLR的临界值为150，并认为PLR>150的晚期HCC患者可能不适合阿帕替尼联合TACE治疗。陆阳等[30]研究认为阿帕替尼联合TACE组治疗中晚期HCC安全有效，其中联合组中位生存时间为15个月，ORR为68.2%，而单纯TACE组中位生存时间为8个月，ORR为38.1%，但目前阿帕替尼治疗HCC仍处于Ⅲ期临床研究阶段，报道不多，其疗效及安全性仍有待更大规模的多中心临床研究进一步证实。于俊岩等[31]Ⅱ期临床研究表明阿帕替尼联合TACE对进展期的HCC患者安全有效，且患者可耐受，联合治疗后肿瘤直径缩小9.2%(平均直径由6.5 cm下降为5.9 cm),表观扩散系数与肿瘤强化征象等影像学指标好转，疾病控制率为87.5%。Kou等[32]报道了1例先后接受阿帕替尼及TACE治疗的进展期HCC患者，结果显示患者甲胎蛋白由治疗前的60 500 ng/ml降至12.7 ng/ml，PFS超过8个月。上述研究表明阿帕替尼联合TACE治疗能使中晚期HCC患者生存获益，这为HCC的治疗提供了新策略。

4 阿帕替尼联合TACE治疗HCC 的不良反应

许多研究表明[7,9-10,33]，乏力、高血压、手足综合征、蛋白尿和腹泻等症状是阿帕替尼相关的常见副反应，这些副反应的严重程度往往为轻中度，严重的3/4级副反应少见。通过减少阿帕替尼的剂量以及对症治疗后，副反应会有所缓解。Lu等[27]研究发现阿帕替尼联合TACE治疗后出现的高血压、手足综合征、蛋白尿等并发症发生率高于单独TACE组，但均未发生高血压危象、心力衰竭、肝肾衰竭等严重并发症。武健等[34]研究表明阿帕替尼联合TACE组与单纯TACE组出现的发热、骨髓抑制、恶心呕吐、腹痛的发生率两者相当，差异均无统计学意义，但阿帕替尼联合TACE组出现副反应如手足综合征、高血压、腹泻、蛋白尿的发生率较单独TACE组高。两组出现的副反应予以对症治疗后均缓解，治疗有一定的安全性。Liu等[9]研究发现34例接受阿帕替尼治疗的患者中出现高血压16例、手足综合征15例、腹泻12例、乏力12例、食欲减退11例、蛋白尿9例；发生的不良反应大多为1～2级，仅5例发生3级副反应，无1例发生4级副反应，一旦患者出现3级副反应，阿帕替尼的剂量将由500 mg减少到250 mg。与单纯TACE组相比，阿帕替尼相关并发症发生率显著增高。但在任何一组患者中，都没有发生如高血压危象、肝肾衰竭等严重的并发症。Zhu等[26]研究发现TACE术后相关不良反应如发热、腹痛、恶心呕吐发生率两组相当，差异无统计学意义(P>0.05)；但阿帕替尼相关副反应如蛋白尿、高血压、手足综合征的发生率明显高于单独TACE组(P<0.05)，但两组相关副反应经对症支持治疗后均减轻。上述研究表明阿帕替尼相关副反应较单纯TACE组发生率高，但相关副反应安全可控，许多患者通过阿帕替尼减量服用及对症治疗后有所缓解。

5 小结

综上所述，阿帕替尼联合TACE治疗较单独TACE治疗中晚期HCC疗效好，安全性可靠，大多数与阿帕替尼治疗相关的副反应安全可控，患者可耐受。作为我国国产的新型抗血管生成药，同传统的TACE进行优势联合，前期的临床研究结果获得了肯定，我国《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》也首次提出阿帕替尼治疗晚期HCC患者的临床研究正在进行中，期待Ⅲ临床试验能有满意的结果。未来仍需全世界更多的大规模、多中心、前瞻性临床试验来证实阿帕替尼联合治疗的疗效及安全性，用于指导临床治疗，为晚期HCC患者的系统治疗提供新策略，为我国广大中晚期HCC患者带来福音。

作者贡献声明：朱泽民负责论文选题，撰写论文；赵志坚参与修改论文；唐才喜负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。