2型糖尿病患者合并肝功能异常的研究进展

潘秀珍， 戚 筠， 杨 杨

1 武汉科技大学临床学院， 武汉 430064； 2 武汉科技大学附属天佑医院 内分泌科， 武汉 430064

糖尿病(DM)是由胰岛素数量不足和胰岛素功能障碍，导致糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱及水、电解质、酸碱平衡失常的一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性、非传染性临床综合征。其发病与遗传、环境、免疫等多种因素有关。近年来，随着经济现代化的发展，人们生产方式、生活方式的改变，人口老龄化、肥胖率的上升，DM的患病率和病死率也逐年上升。据国际糖尿病联盟报道，世界DM患病人数(20～79岁)在2017年为4.25亿，至2019年已增至4.93亿，估计到2045年，将达到7.002亿。且全球因DM及其并发症死亡的人数在2017年约为400万，至2019年已达420万。我国是目前DM患病率最高的国家，调查显示，近40年来，我国的DM患病率急剧增加[1]：1980年仅为0.67%，2013年已增至10.9%。

依据1997年美国糖尿病协会的建议[2]，DM分为l型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠DM和其他特殊类型DM 4种类型。此外，还有很多DM亚型有待进一步分型[3]。各种分型中，以T2DM患病率最多，占DM总体人群的90%～95%[2]。T2DM多起病于40岁以后，但目前其发病有明显的年轻化趋势。其病因复杂，病理生理基础为胰岛B细胞功能缺陷和胰岛素抵抗(IR)。T2DM的典型症状是“三多一少”即多饮、多食、多尿、体质量降低，然而大多数患者早期并无明显症状，甚至有些患者由于长期未明确诊治直至出现各种并发症或伴发病才被诊断。

临床上，T2DM患者的并发症以心、脑、肾、眼和神经系统的疾病为主，但是近年来许多研究表明DM患者合并其他脏器损害的现象并不在少数，特别是T2DM合并肝脏损害的患者正在不断增加，T2DM合并肝癌的患病率也在不断上升[4]。初发T2DM患者脏器损害相对较少累及，但目前临床及研究发现，初发T2DM患者合并肝损害的现象并不罕见，甚至有很高的肝功能异常率[4]。程艳冬等[4]发现，T2DM患者合并肝功能异常率为42.6%，以GGT、ALT升高多见，且新诊断患者ALT异常率高于非新诊断患者(25.9% vs 13.2%)。常用肝功能指标有AST、ALT、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb等。其中ALT、AST分别位于肝细胞胞浆和线粒体中，是肝损害的最特异性标志物[5]。GGT位于大多数细胞的外表面，并介导谷胱甘肽的摄取，而谷胱甘肽是细胞内抗氧化剂防御的重要组成部分[5]；有研究[6]表明，GGT水平增加是DM发展的早期敏感的生物标记。T2DM患者出现肝功能异常时的病因与DM及肝脏相关疾病均密切相关。Hickman等[7]研究表明，T2DM 患者肝酶升高在大多数情况下(65%)归因于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但超过三分之一则归因于其他原因，比如酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化等，影响其治疗及病情预后。肝脏是糖、蛋白、脂肪代谢的重要场所，是维持血糖稳定的重要器官，也是胰岛素作用的靶器官。因此，深入探讨T2DM患者合并肝功能异常情况的病因及影响因素，进而早期筛查、早期干预，对T2DM患者的临床管理和改善预后具有十分重要的意义。

1 DM与肝功能异常的联系

DM和肝病之间的联系被发现于19世纪[8]。从那时起，多项观察研究[4-16]反复报道肝功能障碍和DM相关，二者之间存在复杂的双向联系。一方面，DM患者体内糖利用障碍可导致糖原在肝脏堆积[9]；同时，机体能量不足，会增加体内脂肪动员进而导致脂肪在肝脏中堆积[10]；此外，高血糖还会引起肝微血管病变[11]等，最终均可导致肝损害。据报道，T2DM患者出现肝损害的发生率在我国为7.24%～42.6%[4，12]，在印度为50%～70%[13]，在欧洲和美国为7.8%～22.9%[13]。另一方面，肝脏疾病及肝损害可进一步影响葡萄糖代谢，进而诱发和/或加重T2DM[如肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)]的发展[14]。研究[15]显示，慢性肝病(CLD)患者以糖耐量受损为特征，且CLD患者糖耐量异常的发生率为50%～80%，最终发展为DM者为20%～30%。

然而，目前还不清楚T2DM与肝功能异常之间是否存在因果关系[16]。

2 T2DM合并肝功能异常的疾病学特点

临床上，肝病合并DM可以分为3类[17-18]。(1)与DM相关的肝病：包括由DM加重的肝病，即NAFLD包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及与此相关的肝硬化、肝癌；由DM引起的肝病，即糖原性肝病(glycogenic hepatopathy，GH)、糖尿病性肝硬化(diabetic hepatosclerosis，DHS)。(2)HD。(3)与DM同时发生的肝病。

2.1 与DM相关的肝病

2.1.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是目前我国乃至全世界最常见的CLD[19]，也是肝功能异常最常见的原因[4,7]。其病理特征是弥漫性肝细胞脂肪变性。轻者表现为非酒精性单纯性脂肪性肝病，严重者可出现肝损害继而演变为NASH、脂肪性肝纤维化和肝硬化，甚至发展为肝细胞癌(HCC)[19]。 NAFLD起病隐匿，且无特异性临床表现。其诊断是异质性的，且依赖于各种评估工具，包括肝活组织检查，影像学检查(如超声、放射等检查)和血液检测(如肝酶)等[19]。

NAFLD与肥胖、IR或T2DM和血脂异常密切相关，被认为是代谢综合征的肝病表现[20]。T2DM患者中NAFLD的患病率高达70%[20]。一方面，T2DM可以加速NASH的进展[21]，并且是NAFLD患者死亡的独立危险因素[22]。另一方面，NAFLD也与DM的发生密切相关。研究[23]表明，在5年的随访中，NAFLD几乎使T2DM的患病风险增加两倍。此外，NAFLD会增加患T2DM并发症的风险，在存在T2DM的情况下，NAFLD患者的心血管事件增加了1.87倍[10],且微血管并发症如糖尿病肾病和视网膜病变[24]的发生也会增加。

NAFLD的发病机制尚未完全明确。目前广泛认可的是Day和James最早提出的“二次打击”学说[10]。该假说阐明了NAFLD与糖代谢、脂代谢及IR之间的密切关系，即第一次打击是IR的结果，IR增加了游离脂肪酸向肝脏的输送和甘油三酯的积聚。第二次打击是肝细胞因脂质过量沉积而出现氧化应激和脂质过氧化，继而导致线粒体发生功能障碍、产生炎症介质，从而激活肝星状细胞，导致肝细胞的炎症坏死和纤维化。此外，有研究[25]证明肠道菌群紊乱可以通过改变能量代谢、引起内毒素血症、增加内源性乙醇产量、影响胆碱代谢等机制导致NAFLD的形成。

显然，NAFLD和T2DM均与IR有关。但有证据表明IR对NAFLD和T2DM的致病作用存在差异[26]。NAFLD究竟是IR和T2DM的原因还是结果目前仍不清楚[26]。且目前尚无用于根治NAFLD的药物。治疗的主要内容仍然是解决代谢风险因素，并特别注意通过生活方式干预来减轻体质量[20]。

2.1.2 糖原性肝病(GH) GH最初在1930年被Mauriac描述为Mauriac综合征的一部分，这种情况在患有T1DM(脆性DM)血糖控制不佳的儿童中可见，明显的体征是库欣样特征，生长障碍和青春期延迟，肝肿大和高脂血症；肝活检示糖原积累[27]。此后，研究[28]发现在成年人和患有T1DM 的儿童中，即使没有完整的Mauriac综合征表现，肝糖原积累仍可发生。这种异常由Torbenson及其同事于2006年正式命名为糖原性肝病[27]。

GH是DM血糖控制不佳时发生的一种罕见并发症[9,28]，主要见于T1DM患者，尤其是儿童和青少年。但在T2DM及胰岛素使用过量的T2DM患者中也有报道[9]。目前认为，GH是由于肝细胞中糖原的过量积累所致[9]。其发病与血糖水平的大幅度波动以及随之对其进行血糖控制的胰岛素超生理剂量使用有关[9,27]。

正常情况下，肝脏通过糖原合成和糖原分解两条不同的途径来维持肝糖原水平。糖原合酶与糖原磷酸化酶分别为这两条代谢途径的关键酶。当糖原合酶活化时，糖原磷酸化酶被抑制，糖原合成启动；当糖原磷酸化酶活化时，糖原合酶被抑制，糖原分解启动[27]。DM患者血糖控制不佳时，过高葡萄糖通过葡萄糖转运蛋体2作用进入肝细胞而与胰岛素水平无关。在肝细胞中，葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化为6-磷酸葡萄糖，随后被糖原合酶转化为糖原。糖原合酶以活性去磷酸化形式和非活性磷酸化形式存在。其活性去磷酸化结构是通过磷酸酶的作用产生的。葡萄糖和胰岛素水平升高会刺激磷酸酶，在抑制糖原分解的同时，增加糖原的合成，最终导致GH[9,29]。

GH 的临床表现从无症状的肝酶升高到高血糖相关的各种症状不等，其中以腹痛、恶心、呕吐多见[9]。体格检查常有肝肿大[9]，偶可出现腹水，一般无脾肿大。实验室检查可见血清转氨酶不同程度的升高和血浆乳酸水平升高[28]，而ALP水平很少升高。影像学检查(如腹部超声、CT等)可见与NAFLD相似的肝肿大。肝活检标本行苏木精-伊红染色可见肝细胞苍白、肿大，其内充满了糖原，伴糖原化核和增厚的质膜。过碘酸希夫染色呈阳性，可证明糖原过量。可没有或有轻微的脂肪变性；坏死性炎症无或仅有极少；肝细胞结构完好，无明显纤维化[9,29]。

临床上，GH与NAFLD/NASH常难以鉴别，不同的是NAFLD/NASH可能会发展为肝硬化[20]，但GH的病程良好，达到血糖控制后，肝肿大消退，肝酶恢复正常[29]。从未报道过GH本身的致命并发症，如终末期肝病。然而，GH可能会复发[29]，并出现各种DM并发症。确诊需要靠病理学检查。治疗方法主要是严格控制血糖水平[27-29]。

2.1.3 糖尿病性肝硬化(DHS) DHS是Harrison等[11]于2006年提出的一种与DM肝微血管病变相关的疾病。肝内毛细血管网即肝窦没有真正的基底膜，而DHS患者肝活检可见非肝硬化性肝窦窦周纤维化，免疫染色显示肝窦基底膜形成，而无脂肪变性[30]。其发病机制尚不清楚，可能与代谢有关[31]，长期的高糖血症使蛋白修饰，产生蛋白质晚期非酶糖基化终末产物，激活多元醇通路、蛋白激酶通路等，从而导致脂质过氧化作用增强，其副产物诱导血管收缩并增加血小板黏附和聚集，进而导致基底膜和小动脉增厚[11]。

DHS与NAFLD/NASH、心源性肝纤维化以及其他原因的肝硬化相比有很多不同。DHS最常发生于长期罹患DM的患者中，且以老年男性患者多见，是严重DM的标志[31-32]。尽管DHS在T2DM 患者中的发生率似乎低于T1DM 患者，但其真正的患病率目前仍然未知。临床上DHS大多数是沉默的，病情进展缓慢，且在同一患者中常并存其他DM微血管并发症，如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经系统病变等，尤其以糖尿病肾病多见[31-32]。此外，还可伴胆汁淤积[33]。实验室检查血清转氨酶水平可能正常或轻度升高，但ALP常有升高[34]。

DHS的诊断需结合长期罹患DM病史，实验室检查出现血清ALP升高，病检必须出现肝窦非区带性胶原纤维沉积、纤维化，而没有脂肪变性、坏死性炎症活动、肉芽肿样浸润或铜相关蛋白沉积[32]。同时，应除外其他原因引起的肝脏损害，包括NASH、心源性肝纤维化以及感染、中毒等。

目前关于DHS的研究主要基于病理学检查，且大多为回顾性分析，故其临床病程以及其真正的患病率和病死率尚不清楚，其治疗可能与其他DM微血管并发症相似[30]。

2.2 肝源性糖尿病(HD) HD由Naunyn于1898年首次提出[8,35]，指肝硬化后肝功能受损导致的糖调节功能受损状态。这意味着DM在肝硬化后发生，但HD并不被认为是一种独立的临床实体[2]。这可能和糖代谢紊乱与CLD之间的双向关系有关，一方面，T2DM本身可促进NAFLD的发展[21]，并可能最终导致肝硬化。另一方面，某些肝病病因，例如NAFLD、肝炎病毒等[14,23]可能从早期开始就有直接的促DM作用，在肝硬化前期，通过一些未知的机制导致IR，也可损害B细胞功能。在这些情况下，肝硬化不能作为DM的病因。但是，当肝硬化和DM并存时，不管哪种疾病首先发生，它们都相互影响[36]。

HD的患病率目前尚不清楚[37]，据报道[37]，全世界肝硬化患者中DM的患病率为35%～71%，但糖代谢异常即空腹血糖受损、糖耐量降低和DM的患病率在肝硬化患者中更高，为58%～96%。因此，大量的肝硬化DM患者可能为HD。

HD的发病机制与T2DM相似，均有IR和胰岛B细胞功能障碍[14]。CLD特别是肝硬化患者，由于肝细胞损伤和门静脉侧支循环的建立使胰岛素在肝脏的降解减少[38]。过多的胰岛素通过门静脉侧支循环进入体循环，形成高胰岛素血症[39]，从而导致靶细胞膜上胰岛素受体数下降、作用缺陷产生IR。同时，肝功能受损使胰高血糖素、肾上腺素等对抗胰岛素的激素增多，可加重IR。此外，晚期非酶糖基化终末产物的生成、病毒、遗传、肝酶代谢异常、营养缺乏等多种因素均可能参与HD的发生[14]。

临床上，与HD相关的疾病常见于[40]NASH、酒精性肝硬化、慢性丙型肝炎和遗传性血色病。一项关于肝硬化患者DM患病率的研究[35]发现NAFLD、隐源性肝硬化、HCV和酒精性肝病DM患病率较高(27%～56%)相关，且高于胆汁淤积性肝病和HBV相关肝硬化；而关于自身免疫性肝硬化的DM患病率，研究中尚未明确指出。此外，也有关于遗传性血色病与HD相关的报道(39.5%)[41]。

HD的诊断尚无明确标准，结合目前已有的研究[14,36-37],其诊断以及治疗要点包括(1)病史：多有NAFLD、肝硬化和HCC等肝病病史，其发病率的高低与肝脏疾病及其严重程度有关，且大多缺乏T2DM病史及与T2DM相关的代谢性疾病(例如肥胖、高血压、高脂血症)病史；(2)临床表现：常以乏力、纳差、肝区不适等肝病症状为主，而多无典型的T2DM症状；(3)实验室检查：以血清胰岛素水平和C肽水平明显高于典型T2DM为特征；且胰岛细胞抗体阳性率很高；但空腹血糖和糖化血红蛋白水平常表现正常或偏低，而以餐后血糖水平显著升高为主；口服葡萄糖耐量试验可见明显的异常，诊断常需行该试验；(4)并发症：主要为肝病并发症，而与T2DM有关的慢性并发症如微血管和大血管病变较为少见；(5)治疗：尚无明确的指南，目前认为治疗时，需同时对DM及肝病进行治疗。最适宜的治疗药物为胰岛素。此外，二甲双胍和他汀类药物被认为可降低DM肝硬化患者进展为HCC的风险[42-43]；(6)转归：饮食控制并对其原发病进行治疗后，部分患者的DM症状可以恢复正常。

2.3 DM与肝病并存 具体的说就是同时存在有两个独立的疾病[18]：T2DM和其他肝脏疾病，譬如T2DM合并肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、药物性等)、脂肪肝、肝硬化等。二者可互相影响，对机体造成不可逆的损害，严重影响预后。故对于此种情况，在治疗上应同时兼顾两种疾病，并建议首选胰岛素降糖治疗；而对于早期肝硬化患者，可考虑使用他汀类药物和二甲双胍预防HCC[42-44]。

综上所述，T2DM患者肝功能异常的发生率很高，而肝功能异常的病因以NAFLD最常见，其他原因的肝损害包括GH、DHS、HD、肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、药物性等)及其相关的肝硬化、肝癌等。各种肝功能异常的疾病与T2DM常互为因果，对机体造成加速性损害。故临床上，对于T2DM患者应注意监测其肝功能情况，当发现肝功能异常时应进一步明确病因，以便采取有效的干预措施。避免治疗DM时，药物等因素对肝脏造成进一步损伤。对于已有肝功能异常的非DM患者，尤其是肝硬化患者，需注意加强对空腹血糖及餐后2 h血糖的监测，以防HD的发生。

作者贡献声明：潘秀珍负责收集数据，资料分析，撰写论文；戚筠负责提出研究思路，修改论文；杨杨负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。