沙利度胺预防宫颈癌放疗所致急性放射性肠炎的效果及对IL-6水平的影响

罗艳红 张颖 郑春艳

摘要：目的  觀察沙利度胺预防宫颈癌放疗所致急性放射性肠炎（ARP）的效果及对患者血清IL-6水平的影响。方法  选择2019年1月～2020年2月我院收治的局部晚期宫颈癌患者90例，随机分为试验组与对照组，各45例。两组均采用同步放化疗，试验组在对照组的基础上口服沙利度胺直至放疗结束，比较两组放疗期间ARP的发生率，放疗前后血清IL-6水平及不良反应发生情况。结果  试验组Ⅰ～Ⅱ级ARP发生率（24.44%）低于对照组（42.22%），差异有统计学意义（P<0.05）;对照组中出现3例Ⅲ级ARP，试验组未发生Ⅲ级ARP;试验组肌酐增高发生率低于对照组，嗜睡发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;放疗后两组血清IL-6水平均高于放疗前，且对照组高于试验组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  沙利度胺可降低局部晚期宫颈癌放疗所致急性放射性肠炎患者血清IL-6水平，从而预防急性放射性肠炎发生，安全性良好。

关键词：沙利度胺;急性放射性肠炎;宫颈癌;放疗;IL-6

中图分类号：R737.33                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.044

文章编号：1006-1959（2020）21-0143-03

Abstract：Objective  To observe the effect of thalidomide in preventing acute radiation enteritis （ARP） caused by radiotherapy of cervical cancer and its effect on patients' serum IL-6 levels.Methods  90 patients with locally advanced cervical cancer admitted to our hospital from January 2019 to February 2020 were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 45 cases in each group. Both groups were treated with concurrent chemotherapy and radiotherapy. The test group was given thalidomide until the end of radiotherapy on the basis of the control group. The incidence of ARP， serum IL-6 levels before and after radiotherapy and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups during radiotherapy.Results  The incidence of grade Ⅰ-Ⅱ ARP in the experimental group （24.44%） was lower than that in the control group （42.22%）， the difference was statistically significant （P<0.05）; there were 3 cases of grade Ⅲ ARP in the control group， and no grade Ⅲ ARP in the experimental group The incidence of increased creatinine in the test group was lower than that of the control group， and the incidence of lethargy was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the serum IL-6 levels of the two groups after radiotherapy were higher than those before radiotherapy， and the control group was higher in the experimental group， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  Thalidomide can reduce the level of serum IL-6 in patients with acute radiation enteritis caused by radiotherapy for locally advanced cervical cancer， thereby preventing the occurrence of acute radiation enteritis， with good safety.

Key words：Thalidomide;Acute radiation enteritis;Cervical cancer;Radiotherapy;IL-6

宫颈癌（cervical cancer）是女性最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球宫颈癌的发病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。大多数局部晚期宫颈癌患者需要接受盆腔放疗，而超过81%接受盆腔放疗的患者会发生急性放射性肠炎（ARP）[2]。ARP常发生在放疗3个月内，表现为腹痛、腹泻以及黏液血便等消化道不适症状，从而中途导致患者中断放疗计划，影响放疗效果。对于急性放射性肠炎进行预防日益重要。2018版中国放射性直肠炎诊治专家共识中[3]推荐通过新的放疗技术，如调强放射治疗（SBRT）及物理防护预防ARP的发生，但是在临床中ARP的发生率仍比较高，因此寻找安全、经济、有效的预防药物至关重要。有研究显示，沙利度胺能够改善放疗引起的炎性损伤。基于此，本研究对局部晚期宫颈癌患者使用沙利度胺预防急性放射性肠炎，旨在观察其预防效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2019年1月～2020年2月在邵阳市中心医院经组织病理学确诊的需行放疗的90例中晚期宫颈癌患者作为研究对象。根据计算机随机数字分组将患者分为试验组和对照组，各45例。两组年龄、宫颈癌分期、KPS评分、CTV剂量等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过，患者及其家属对本研究知情同意且已签署知情同意书。

1.2纳入标准及排除标准  纳入标准：①病理证实为宫颈鳞癌;②国际妇产科联盟（FIGO）2009分期标准分期为ⅡB～ⅣA期;③年龄18～80岁;④预计生存时间大于3个月;⑤卡氏评分（KPS）≥70分;⑥治疗前血常规、肝肾功能、心电图等检查无明显异常。排除标准：①存在胃肠道疾病患者;②沙利度胺过敏者;③神经精神系统异常者;④妊娠及哺乳期妇女;⑤新近发生血栓事件;⑥严重感染性疾病、免疫性疾病、血液系统疾病、心肝肾等系统的器质性障碍者。

1.3方法

1.3.1放射治疗  所有患者按照放疗靶区勾划前1 h排空膀胱及直肠，然后饮水憋尿充盈膀胱，取仰卧位，体膜固定后行CT扫描，范围从L1水平至坐骨结节下缘，扫描后图像传输至XIO计划系统进行靶区勾画。靶区勾画范围参考《宫颈癌诊断与治疗指南第四版》[3]，由两名主任医师勾画讨论后再统一修改靶区范围，由同一物理师采用XIO计划系统对患者设计逆向IMRT计划。处方剂量95%PTV 45～50 Gy/25F/5w，外照射剂量达到30 Gy后开始后装治疗。外照射危及器官（OARS）的限制：直肠V50<40%或V40<50%，膀胱V50<50%，股骨头V50<5%，小肠V50<10%。后装治疗：两组均采用192Ir后装治疗机，根据患者的宫腔深度、两侧阴道深度及宫颈口外肿瘤的具体情况设计个性化的施源器大小，所有患者采用纱布条填塞前后阴道，X线模拟定位机摄取正交X线定位，腔内后装治疗每周1次，治疗当日不进行外照射，A点剂量为30 Gy/5F。

1.3.2化学治疗  放疗期间两组均同步给予顺铂周疗方案，放疗第1、8、15、22、29和36天应用。

1.3.3沙利度胺治疗  试验组于放疗第1天开始每晚睡前口服沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，规格：25 mg/片）100 mg，直至放疗结束。

1.4观察指标  比较两组放疗期间ARP发生率、放疗前、放疗第20天IL-6变化水平及不良反应。放疗前及放疗第20天时，抽取静脉血3 ml，离心后，用ELISA（上海抚生实业有限公司）检测IL-6水平，并每隔7 d进行1次WBC及肾功能随访。WBC采用XT-2000i血细胞分析仪及其配套试剂检测;肾功能采用化学发光免疫分析方法检测。不良反应包括骨髓抑制、便秘、嗜睡、乏力、肌酐增高等，按照美国国立癌症研究所常见不良反应术语标准V4.0（CTCAE4.0）对各种不良反应进行分级。

1.5评价标准  急性放射损伤分级标准参考美国对急性肠道反应进行分级：①0级：无变化;②Ⅰ级：排便次数增多或排便习惯改变或直肠不适，无需用药;③Ⅱ级：腹泻，需用抗副交感神经药，直肠或腹部疼痛需镇痛药;④Ⅲ级：腹泻，需肠胃外支持，重度黏液或血性分泌物增多;⑤Ⅳ级：急性或亚急性肠梗阻，瘘或穿孔，胃肠道出血需输血，腹痛或里急后重需置管减压，肠扭转。

1.6统计学方法  应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以（%）表示，行？字2检验等。采用双侧檢验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组放疗期间ARP发生率比较  试验组Ⅰ～Ⅱ级ARP发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组中出现3例Ⅲ级ARP，经治疗后好转，试验组未发生Ⅲ级ARP，两组均未见放疗中断，见表2。

2.2两组不良反应发生情况比较  两组主要不良反应有白细胞减少、便秘、乏力，均无因严重不良反应而终止放疗。其中试验组肌酐增高发生率低于对照组，嗜睡程度高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3两组IL-6水平比较  放疗前，两组血清IL-6水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;放疗后，两组血清IL-6水平均高于放疗前，且对照组高于试验组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3讨论

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球宫颈癌发病人数约为570，000，死亡人数约为311，000，宫颈癌的发病率及死亡率在女性中均居于第4位[1]。本研究通过观察对比沙利度胺组和对照组预防局部晚期宫颈癌放疗所致急性放射性肠炎发生率和血清IL-6水平变化，发现沙利度胺可降低局部晚期宫颈癌放疗所致急性放射性肠炎患者血清IL-6水平，从而预防急性放射性肠炎发生。

放射性肠炎是盆腔、腹腔及腹膜后肿瘤放疗常见的并发症之一。早期研究表明使用沙利度胺可降低宫颈癌放疗过程中ARP发生率，且严重程度下降[5，6]。在本研究中，试验组患者放疗期间发生Ⅰ～Ⅱ级ARP有11例，发生率为24.44%，而对照组中有19例，发生率为42.22%，试验组Ⅰ～Ⅱ级ARP的发生率低于对照组，对照组中出现3例Ⅲ级ARP，经治疗后好转，而试验组未发生Ⅲ、Ⅳ级ARP，两组均未见放疗中断。因此推测使用沙利度胺可预防急性放射性肠炎的发生。

同步放化疗是局部晚期宫颈癌患者标准治疗方案，其中以铂类作为最主要的化疗药物，其主要作用是提高放疗的增敏作用，一方面抑制放疗中肿瘤细胞损伤修复，另一方面促进肿瘤细胞同步化，提高放疗的直接杀伤作用。但是以铂类（顺铂）为主的化疗方案往往会引起骨髓抑制程度增加及肾功能损伤。相关研究发现，沙利度胺可通过降低组织中促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α、IL-6的水平、升高抗炎细胞因子IL-10的水平[7]，从而减轻肾功能损害。肾功能损伤最重要表现为肌酐增高，本研究中试验组肌酐增高发生率为13.33%，对照组肌酐升高发生率为37.78%，试验组肌酐增高发生率低于对照组，提示沙利度胺可减轻化疗所致肾功能损害，但这一结果可能仍需更大的研究样本量进一步验证。沙利度胺的常见副作用有便秘、乏力、嗜睡、周围神经病变、皮疹以及深静脉血栓形成等。本研究使用的沙利度胺剂量为100 mg/d，观察到的主要不良反应有白细胞减少、便秘、乏力、嗜睡，均为轻度，对治疗未造成影响，提示口服沙利度胺相对安全。

细胞因子IL-6已被证实在放射性肠炎的发生中起着关键作用[8，9]。正常情况下IL-6在血清中表达量较低，当放射性肠炎发生时[8]，血管内皮细胞损伤，DNA损伤，NF-kB触发激活，从而导致炎症细胞通过释放大量的自由基，诱导COX-2等物质产生，同时引起释放促炎性因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）表达迅速上调，从而导致炎症信号在细胞内或细胞间被不断放大，引起肠壁损伤，溃疡形成。Ong YZ等[9]通过对大鼠进行分割照射腹部后病理切片，发现空肠及结肠黏膜的IL-6和TNF-α的表达明显高于未行放疗组，且其升高程度与粘膜炎症严重程度相一致。大量研究[10]发现TNF-α可刺激其他细胞引起IL-6等炎症细胞升高，而沙利度胺能够抑制TNF-α生成。另一方面沙利度胺可通过CD8+ T细胞的刺激而发生作用[11]，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升，从而增强放疗的疗效。同时，尹卫华等[12]研究发现沙利度胺组相较于地塞米松组和单纯光照组，IL-6水平明显降低，且病理组织水肿明显减轻。本研究中试验组放疗后第20天血清IL-6水平较对照组下降，表明沙利度胺可能通过阻断相关通路进而下调血清IL-6等促炎因子水平表达，减轻放疗后微血管的炎症反应，对放射性肠炎的微血管损伤起到保护作用，从而减少放射性肠炎的发生。

综上所述，沙利度胺可以降低患者放疗期间ARP的发生率，对化疗引起的肾功能损害可能也有一定的积极作用，安全性良好。同时，沙利度胺能够降低局部晚期宫颈癌放疗所致ARP患者的IL-6水平，达到抑制ARP炎症反应的作用。

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收稿日期：2020-05-18;修回日期：2020-06-04

编辑/成森