甲状旁腺功能亢进合并高钙危象1例并文献复习

王晓宇 张扬 韩静

关键词：甲状旁腺功能亢进;高钙危象;围手术期

中图分类号：R582.1                                文献标识码：B                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.061

文章编号：1006-1959（2020）21-0189-04

甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism）是内分泌科相关疾病，多需要手术切除疗效较好。而高钙危象则是内科危急重症，病情凶险，需紧急处理。大多甲旁亢患者会出现高钙血症，但可以伴或不伴高钙危象，而高钙危象可由多种内科相关疾病引起，不单因甲旁亢引起。临床上当二者同时出现时患者情况会更加严重，可能不适宜马上手术治疗，也可能患者同时出现甲旁亢及其他引起高钙血症的疾病叠加出现从而导致高钙危象，这便使得治疗更为棘手。在不适于手术阶段，或是围手术期阶段，内科治疗也是至关重要，现就我科1例甲旁亢合并高钙危象患者诊治经过进行分析并结合文献报道学习相关内容，为该病临床诊治提供参考。

1临床资料

患者，男性，76岁，因“乏力一周，发现血钙升高一天”入院。既往体健，否认“高血压”“冠心病”“糖尿病”“肿瘤”等慢性病史，否认“肝炎”“结核”等传染病史。门诊查血糖4.73 mmol/L，血肌酐 146.3 μmol/L，血钙4.1 mmol/L，TNI<0.01 ng/ml，CK-MB 5.8 ng/ml，烦躁不安，且出现轻度精神神经异常等症状，考虑严重高钙血症合并高钙危象、肾功能不全收入院。入院后给予心电、呼吸、血压、血氧饱和度监测，生命体征：体温36.4 ℃、脉搏66次/min、呼吸20次/ min、血压140/78 mmHg，血氧饱和度95%。体格检查未见明显异常。实验室检查提示：血常规：白细胞12.7×109/L，中性粒细胞10.72×109/L，中性粒细胞比例82.7%，单核细胞0.74×109/L;血钙4.31 mmol/L（正常值2.08～2.6 mmol/L），血磷正常，血肌酐150 μmol/L，血尿素氮14.13 mmol/L，血尿酸684.3 μmol/L，超敏C反應蛋白36.2 mg/L，D二聚体>10000 μg/L，纤维   蛋白原3.68 g/L，乳酸1.97 mmol/L;电解质：血钠143.1 mmol/L，血钾3.63 mmol/L，氯化物99.3 mmol/L;血气分析：pH 7.447，血氧分压52.4%，二氧化碳分压46.2%，血氧饱和度88.2%;乙肝表面抗体（+）、乙肝核心抗体（+），丙肝抗体（-），梅毒血清反应（-），艾滋病抗体（-），肿瘤标记物及免疫相关指标未见异常，甲功全项正常;甲状旁腺激素（PTH）745.1 pg/ml（正常值15～65 pg/ml），降钙素3.22 pg/ml（正常值0～9.52 pg/ml）。24 h尿钙：12.425 mmol，相当于497 mg（正常成年男性每日尿钙排泄低于300 mg，女性低于250 mg）。根据患者化验回报，血钙、血PTH明显升高，考虑高钙血症原因为甲状旁腺功能亢进，且患者高龄，目前处于高钙危象，同时合并肾功能不全、高尿酸血症、低氧血症、高碳酸血症、轻度代偿性碱中毒、血液高凝状态等多种合并症。后查胸CT提示右肺下叶炎症伴局部不张，建议治疗后复查，右肺中叶外侧段结节，建议随诊或PET检查，双肺气肿，双肺陈旧性结核，主动脉硬化。腹部B超未见异常。泌尿系B超提示前列腺轻度增生伴钙化。甲状腺B超回报甲状腺左叶实性占位病变伴双叶甲状腺多发结节，建议进一步检查，甲状腺左叶钙化斑。甲状腺ECT回报：甲状腺左叶热结节，亲肿瘤显像提示：①甲状腺左叶热结节，MIBI亲肿瘤显像考虑高功能腺瘤;②甲状腺右叶下极冷结节，MIBI亲肿瘤显像阴性;③颈部甲状旁腺区未见异常放射性摄取。

联合感染科、普通外科、耳鼻喉头颈外科及核医学科会诊，虽甲状旁腺区未见明显放射性浓集，但目前仍考虑为甲状旁腺功能亢进，不除外异位甲状旁腺所致，综合给予补液扩容、补钾，口服营养液补充能量、蛋白质，呋塞米利尿，降钙素排钙，哌拉西林舒巴坦抗感染，氨溴索化痰，止咳，低分子肝素抗凝等治疗后各项指标好转，接近或达正常值，复查PTH166.60 pg/ml;血常规：白细胞7.52×109/L，中性粒细胞4.67×109/L，中性粒细胞比例 62.1%;D二聚体2016.66 μg/L;血钙2.53 mmol/L;血肌酐133.5 μmol/L，血尿素氮9.28 mmol/L，尿酸247.3 μmol/L，超敏C反应蛋白6.17 mg/L，血钠143.4 mmol/L，血钾4.09 mmol/L，氯化物 101.8 mmol/L。患者精神、食欲明显好转，一般情况佳，未再诉咳嗽、咳痰，无嗜睡、烦躁。分析患者病因，虽甲状旁腺区未见明显放射性浓集，但仍考虑为甲状旁腺功能亢进所致高钙血症可能性大，甲状腺左叶部位热结节，虽MIBI亲肿瘤阴性，不能除外异位甲旁亢存在。此外患者高龄、消瘦、胸CT提示肺部结节伴有肺部炎症，且结节周边毛刺征，性质不佳，高度怀疑为不良占位病变，如需明确肺部结节性质及异位甲状旁腺位置，需进一步行PET检查或手术病理进一步确诊，但考虑患者高龄及临床症状恢复正常，患者及家属表示不再行进一步检查及暂不手术治疗，要求出院，可考虑择期手术。

2讨论

该例患者为老年男性，平素否认基础疾病，以突发周身乏力、酸痛，伴有头晕、头痛，以及出现烦躁不安、精神神经症状来诊，经过实验室检查血钙为4.31 mmol/L，考虑诊断为高钙危象。患者血PTH明显升高，但同时存在肺部不明占位，考虑不能除外高钙危象系由甲旁亢及肿瘤共同作用所引起，但患者高龄，经过内科紧急治疗后患者家属拒绝行进一步检查及手术治疗。

高钙危象为内科急危重症，临床虽不常见，但病情凶险，病死率高。成人血钙正常值为2.08～2.6 mmol/L，超过2.75 mmol/L为高钙血症，超过3.75 mmol/L即为高钙危象。绝大部分高钙危象由原发性甲状旁腺功能亢进症引起，因此高钙危象也有称为甲状旁腺危象[1]。高钙血症可累及多个系统，表现为食欲减退、恶心、呕吐，心律失常、甚至心脏骤停，烦渴、多饮、甚至少尿、无尿，累及中枢神经系统可出现神经精神症状，出现乏力、淡漠、抑郁、烦躁、甚至嗜睡、昏迷。这些症状很多为非特异性表现，在除外各个器官原发病基础上如何快速的想到并识别出这些症状也可能是由高钙血症引起，做到早诊断、早治疗才是最重要的诊治策略。确诊高钙血症后，需进一步明确病因，如血PTH升高，一般见于甲状旁腺源性高钙血症，即甲旁亢，如血PTH降低，多见于恶性肿瘤所致。虽然高钙血症多为甲旁亢或恶性肿瘤所致，但临床中由二者共同作用所引起者并不多见。Sundaresh V等[2]报告了1例患者为恶性肿瘤导致了血骨化三醇升高进而导致高钙血症，在出现高钙血症的住院患者中，超过50%是由恶性肿瘤所致。尤其在血钙升高明显的患者中，患病几率更高。探究导致高钙的原因可能是甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）或是趋化因子和细胞因子所致的骨质溶解。由此提示，高钙血症尤其是出现高钙危象是需谨慎详查是否同时合并肿瘤疾患，以期缓解高钙血症的同时避免漏诊其病因，尤其是对患者健康及生命造成威胁的占位性病变。

甲状旁腺功能亢进症（甲旁亢）是指多种原因引起甲状旁腺激素PTH合成或分泌过多所致钙磷代谢紊乱的一组临床综合症[3]。1991年，Von Recklinghausen首次报道了纤维囊性骨炎病例，也是最早关于甲旁亢的病例报道，患者出现骨骼改变[4]。原发性甲旁亢在欧美国家的发病率较高，女性高于男性（大约为3～4：1），平均发病年龄约为55岁[5]。临床上甲状旁腺功能亢进可分为原发性、继发性、三发性和假性4种类型，原发性甲旁亢（PHPT）是甲状旁腺本身病变引起的PTH合成和分泌过多所致，以甲状旁腺腺瘤发病率最高，是发生于甲状旁腺滤泡上皮的一种良性肿瘤，多单发，有完整包膜，组织学常分为乳头状腺瘤、滤泡状腺瘤和非典型腺瘤。其次是甲状旁腺增生，少数因腺癌所致;比例大致为腺瘤为80%～90%，增生15%～20%，腺癌1%～2%[6]。继发性甲旁亢则是由于慢性代谢性疾病引起低钙血症刺激甲状旁腺增生肥大分泌过多PTH所致，较常见于肾病患者;三发性甲旁亢则是指在继发性甲旁亢基础上，由于甲状旁腺受到持久刺激而形成腺瘤伴功能亢进，自主分泌过多PTH;假性甲旁亢则多因某些恶性肿瘤分泌类PHT多肽物質等致血钙增高，此类患者血清PTH多数正常或降低，也称为伴瘤高钙血症[3]。大多数情况下，由原位甲状旁腺腺瘤造成原发性甲旁亢的约占86%，而异位甲状旁腺腺瘤则占20%左右[7]。异位甲状旁腺发生率约在20%左右，常见的异位部位为颈动脉鞘、气管食管沟或纵膈内，尤其以纵膈内最为多见（13%）[8]。甲状旁腺的主细胞可分泌一种多肽激素，称为甲状旁腺激素（PTH）。PTH的主要作用是促进骨钙入血，促进肾小管对Ca2+吸收，通过活化维生素D3使肠道吸收Ca2+增加[9]。调节甲状旁腺分泌功能的主要因素是血清钙离子浓度。PTH和降钙素与血清钙离子浓度间存在着反馈关系。

甲旁亢诊断包括定性和定位两个步骤，临床上我们可以通过测定血钙、血磷及甲状旁腺激素PTH来进行定性诊断，原发性甲旁亢诊断主要依据为伴或不伴有临床症状的中老年患者其实验室检查指标，如高钙血症、低磷血症、高尿钙、高尿磷等[10，11]。此外，仍需要行颈部彩超、CT以及MIBI等检查进行定位诊断，而手术病理仍是诊断甲旁亢最准确的确诊方法，手术也是甲旁亢最有效的治疗方法。目前的检查方法中，99mTc-MIBI对原发性甲旁亢的定位检出率是最高的，并且能够发现存在的异位甲状旁腺腺瘤[12]。但此例患者中，虽考虑原发性甲旁亢诊断，但MIBI亲肿瘤显像呈阴性，经过文献学习，发现MIBI亲肿瘤阴性的病例仍不能除外甲旁亢诊断，一部分甲旁亢病例存在MIBI假阴性情况。

99Tcm-MIBI双时相显像，临床应用广泛，其显像结果与原型甲状旁腺素水平具有相关性[13]，且与P-g蛋白或MDR相关蛋白具有明显关系[14]，有报道称，在8例P-g蛋白或MDR相关蛋白表达阳性的甲状旁腺腺瘤患者中，99Tcm-MIBI显像均为阴性，而39例P-g蛋白或MDR相关蛋白表达阴性患者中，99Tcm-MIBI显像则全部为阳性[15]。有报道称，在对59名原发性甲旁亢患者行99Tcm-MIBI延迟相PTI中，共47例显像为阳性，进一步分析得出，其中腺瘤型49例，阳性45例，假阴性率为8.16%，增生型8例，全部阴性，腺癌2例，全部阳性。由此推断，99Tcm-MIBI延迟相PTI检出阳性的例数分别为45例、0例和2例，诊断准确率分别是91.8%，0/8例及2/2例，故增生型原发性甲旁亢对PTI表现不摄取，与正常者无差别，而腺瘤型和腺癌诊断率较高[16]。也曾有研究表明[17]，99Tcm-MIBI SPECT结合定位CT显像对功能亢进异位甲状旁腺定位诊断较常规CT优越，但也存在一定的假阴性可能。在他所研究的25例患者中，行99Tcm-MIBI SPECT结合定位CT显像对检查病理性甲状旁腺的假阴性率为8%。对于体积较小且功能亢进程度较低或是显像剂摄取率低、所处位置较深的病灶，99Tcm-MIBI显像可能会呈现假阴性，造成临床漏诊。此外，仍需考虑异位甲状旁腺可能，研究称异位甲状旁腺的发生率约为20%。另有研究发现，70例99Tcm-MIBI显像病例经手术证实后，共发现22个假阴性病例，其中甲状旁腺增生13例（59.09%），甲状旁腺腺瘤8例（36.36%），结节样增生伴腺瘤1例（4.55%），其中位于甲状腺被膜上极病例占11例（50%），下极8例（36.36%）。当甲状旁腺腺体最大直径<8 mm、弥漫性增生、位于上极及伴发甲状腺疾病时，99Tcm-MIBI显像其灵敏度及特异度均降低[18]。2016年，孙立昊等[19]也曾报道1例甲亢合并甲旁亢的年轻男性患者，同样是多次影像学检查包括99Tcm-MIBI均为显像异常的甲状旁腺组织，但术后病理仍提示了甲状旁腺腺瘤，且该病例讨论中也有提出99Tcm-MIBI在甲状旁腺功能亢进中使用广泛，但多种因素可能造成甲状旁腺显像的假阳性或假阴性，其中假阴性原因可能包括甲状旁腺病灶较小、功能较弱等。综合临床研究认为[20]，对于原发性甲旁亢患者术前行99Tcm-MIBI，假阴性率为36.4%，且术前显像为假阴性的腺体其病理结果均提示甲状旁腺增生。

对于临床上遇到高钙血症需要鉴别病因时，需综合症状、体征、化验室检查及影像学检查等合理鉴别，综合分析。治疗方面，早期诊断、早期治疗是避免引起严重后果的重要方法。查振雷等[21]报道了23例原发性甲状旁腺功能亢进症合并肾结石患者，早期诊治可最大程度降低肾结石的复发，保护肾脏的功能。手术是目前治疗原发性甲旁亢（PHPT）的唯一方法，统计治愈率可达95%～98%，且术后少见并发症。传统甲状旁腺手术其创伤较大，并发症较多，而近几年，微创手术已逐渐成为治疗甲状旁腺腺瘤的趋势，其较常规手术而言有较多优点和利处。郑中秋[22]的研究提示，微创手术治疗甲状旁腺腺瘤合并甲旁亢时间较短，术后效果良好，无明显并发症及不良反应。但患者如果高龄，或存在心肾功能不全等基础疾病，或因各种情况不能耐受手术以及术前短时期内科综合治疗等情况时，内科治疗即至关重要。内科治疗的目标即在于稳定生命体征、降低血钙，缓解临床症状，挽救患者生命。综合学习文献报道及结合本例治疗体会，总结高钙血症内科治疗应包括以下几方面内容：①立即停用钙剂或维生素D的摄入，避免加重高钙状态;②补液：通过胃肠道与静脉积极补液治疗，口服大约2～3 L/d，静脉约4～6 L/d，但对于心肾功能不全患者需注意液体用量及输注速度，避免加重心衰等基础疾病;③利尿：呋塞米静注，注意记录每日出入液量;④维持电解质平衡：每日监测电解质，尤其需注意因大量利尿后出现的低钾血症;⑤抑制骨质吸收吸收：二膦酸盐、降钙素等;⑥糖皮质激素：可于必要时使用;⑦血液透析：如经上述处理血钙下降仍不明显或临床症状仍未缓解，需紧急血透治疗，使用无钙透析液。

综上所述，高钙血症虽在临床中并不常见，但亦不属罕见，且随着肿瘤发病率增高，作为伴瘤综合征的高钙血症可能先于肿瘤易被临床发现，对疑为肿瘤性疾病具有一定的提示作用。甲旁亢临床症状不突出，多数可能以高钙血症甚至高钙危象首发，虽手术为首选治疗方法，但临床不乏高龄、一般状态不佳或合并多种疾病者，可能并不均宜行外科治疗，这就显得高钙血症内科治疗尤为重要。

参考文献：

[1]Davidson TG.Conventional treatment of hypercalcemia of malignancy[J].Am J Health Syst Pharm，2001，58（Suppl3）：S8.

[2]Sundaresh V，Levine SN.From hypocalcemia to hypercalcemia-an unusual clinical presentation of a patient with permanent postsurgical hypoparathyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100（1）：21-24.

[3]刘二元.内分泌代谢病学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2012.

[4]Hayes CW，Conway WF.Hyperparathyroidism[J].Radiol Clin North Am，1991（29）：85-96.

[5]Fraser WD.Hyperparathyroidism[J].Lancet，2009（374）：145-158.

[6]Carnevale V，Romagnoli E，Pipino M，et al.Primary hyperparathyroidism[J].Clin Ter，2005（156）：211-226.

[7]杨芳，江艺，吕立志.异位甲状旁腺腺瘤伴功能亢进症8例诊断分析[J].实用医学杂志，2005，21（10）：1075.

[8]Freitas JE，Freitas AE.Thyroid and parathyroid imaging[J].Semin Nucl Med，1994（24）：234.

[9]刘斌，孙国荣，刘菲，等.甲状旁腺腺瘤合并甲状旁腺功能亢进一例[J].中华普通外科学文献，2011（3）：83-84.

[10]Goodnigt AL，Gottfried SD，Emanuelson K.Diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism in a bobcat（Lynx rufus）[J].J Zoo Wildl Med，2011（42）：490-494.

[11]Starup-Linde J，Waldhauer E，Rolighed L，et al.Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism： associations with biochemical variables[J].Eur J Endocrinol，2012（166）：1093-1100.

[12]Lihara M，Suzuki R，Kawamata A，et al.Thoracoscopic removal of mediastial parathyroid lesions： selection of surgical approach and pitfalls of preoperative and intraoperative localization[J].World J Surg，2012（36）：1327-1334.

[13]Hung GU，Wang SJ，Lin WY.99mTc-MIBI parathyroid scintigraphy and intact parathyroid hormone levels in yperparathyroidism[J].Clin Nucl Med，2003（28）：180-185.

[14]Pons F，Torregrosa JV，FusterD.Biological factors influencing parathyroid localization[J].Nucl Med Communm，2003（24）：121-124.

[15]Kao A，Shiau YC，Tsai SC，et al.99Tcm-me-thoxysobutylisonitrile imaging for parathyroid adenoma： relationship t P-glycoprotein r multidrug resistance-related protein expression[J].Eur J Nucl Med，2002（29）：1012-1015.

[16]朱瑞森，朱繼芳，陆汉魁，等.原发性甲状旁腺功能亢进症患者甲状旁腺显像和骨显像[J].中华核医学杂志，2004，24（1）：33-35.

[17]吕学民，于淑红，韩建奎，等.99Tcm-MIBI SPECT结合定位CT显像诊断功能亢进异位甲状旁腺的价值[J].中华核医学杂志，2010，30（1）：42-45.

[18]周洁，洪智慧，石怡珍，等.99Tcm-MIBI双时相显像定位诊断继发性甲状旁腺功能亢进症的价值[J].中华核医学与分子影像杂志，2014，34（3）：192-195.

[19]孙立昊，宣言，陶蓓，等.一例合并甲亢的高钙血症病例[J].中华内分泌代谢杂志，2016（32）：146-148.

[20]陈隽，王家东.甲状旁腺及其周围组织在99mTc-MIBI引导的甲状旁腺切除术中放射性差异的研究[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，47（9）：739-742.

[21]查振雷，屈峰，连惠波，等.原发性甲状旁腺功能亢进症合并肾结石23例临床诊治分析[J].中华外科杂志，2013，51（10）：887-890.

[22]郑中秋.甲状旁腺腺瘤合并甲状旁腺功能亢进的诊治体会[J].中国卫生产业，2013（26）：177-178.

收稿日期：2019-06-26;修回日期：2019-07-11

编辑/王朵梅