双膦酸盐治疗骨质疏松合并骨性关节炎的研究进展

荆楠，宋会平

（华北理工大学附属医院，河北 唐山）

0 引言

双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。BPs通过降低破骨细胞的活性，从而抑制骨吸收，提高骨量和骨密度（bone mineral density，BMD），降低骨折风险。近年来研究表明：BPs通过改善软骨下骨结构和力学特性，起到保护关节软骨作用，延缓OA的早期进展。目前常用的BPs包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利赛磷酸钠等，是临床上使用率最高的抗OP药物之一[1]。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减少、骨组织微结构损伤为特点的一种全身性骨骼疾病。由于骨强度下降导致骨折风险增加，易发脆性骨折[2]。骨性关节炎（osteoarthritis, OA）是老年人常见的慢性退行性骨关节疾病，其特点为软骨退行性变和继发性骨质增生。OA发病机制目前仍未有明确共识，可能与遗传因素、新陈代谢、生物化学因素、机械性因素及炎症反应等多因素有关[3]。

OA与OP均是老年人常见的退行性疾病，这两种疾病的发病机制及病理进展存在着复杂联系，并且临床上OP患者常并发OA。Wang等[4]实验表明：OP可通过骨量减少及微观结构改变加重OA患者关节软骨的损伤。进一步说明OP及OA之间存在密切联系。近年来，越来越多的研究人员把BPs应用于老年OA患者的治疗和疼痛缓解等方面，并取得一定疗效。本文将从BPs对OP、OA、OP合并OA的治疗及安全性方面作简要综述。

1 骨质疏松症

OP发病率随着年龄逐渐增高，尤其是在绝经妇女群体中高发，BPs类抗骨吸收药物是治疗原发性OP的一线用药。OP疾病进展以骨吸收加快导致骨质丢失为主要特点，在细胞层次上OP的病因与骨重建相关。Langdahl[5]和Haraguchi等[6]认为，在骨重塑单元中，骨吸收和随后的骨形成失去了原有的平衡，破骨细胞的过度激活加速了骨吸收过程，导致骨量减少。Russell等[7]发现BPs通过与羟基磷灰石结合有效抑制骨吸收，并且通过抑制法内脂焦磷酸合酶活性阻止蛋白的异戊烯化，使破骨细胞的细胞骨架不能够重排或极化，难以形成附着于骨表面的特定结构。临床研究表明：OP患者连续接受抗骨质疏松3年治疗后，总体骨折风险可以下降约23%，髋部骨折风险降低约55%，腰椎及髋部BMD显著升高，尤其是腰椎BMD往往比髋部提升更显著[8-9]。Eastell等[8]通过随访连续静脉注射超过3年唑来膦酸数据显示：腰椎BMD相对于治疗基线值提高7%；髋部提高4%。上述实验均证实双膦酸盐可有效治疗OP。

2 骨性关节炎

OA是一种慢性骨与关节疾病，以关节软骨退变、骨硬化、骨赘形成为特点，关节软骨的改变及与软骨下骨相互作用在其发病机制中具有重要作用[10]。目前，OA疾病进程与软骨下骨改变的关系还没有完全阐明，但越来越多的学者认为软骨下骨病变先发生于关节软骨[11]。许多研究表明：在OA早期呈现出破骨细胞活性增加、骨重塑加快、低矿化；在OA晚期呈现出低骨转化率及骨硬化[10-12]。因此，理论上如阿仑膦酸钠等抗骨吸收药物可以通过改善软骨下骨质量对抑制OA病程发展起到一定作用，尤其是在骨重塑加快及低矿化的OA早期阶段。另外，在OA早期阶段，NO和促炎症因子（TNFα、IL1β等）会加速软骨侵蚀、软骨下骨破坏及抑制祖细胞成熟为软骨细胞。研究表明不含氮BPs通过抑制巨噬细胞释放NO、炎症因子，并对巨噬细胞有一定的促凋亡作用，在OA早期阶段发挥消炎、镇痛作用[13]。

Khorasani等[14]根据治疗的持续时间及剂量把OA雌鼠模型随机分三组，分别每周两次皮下注射低剂量的阿仑膦酸钠（40μg/kg）、高剂量阿仑膦酸钠（1000μg/kg）和等量的磷酸盐缓冲生理盐水。在7、14、56天通过μCT对股骨骨骺、软骨下皮质骨和骨赘体积进行定量分析。结果显示低剂量阿仑膦酸钠不能阻止骨小梁流失，而高剂量阿仑膦酸钠仅在创伤后14天内能有效阻止关节软骨流失，但是最终所有组别动物在56天都发展到了严重OA。该研究说明阿仑膦酸钠对延缓OA早期进展有一定作用，但不能阻止OA的病理进程。

3 骨性关节炎与骨质疏松症的相关关系

OA与OP是两种截然不同的疾病，但关于这两种疾病之间复杂的关系已经成为了一个饱受争议的话题。在二者的发病过程中，有许多的共同危险因素和骨代谢紊乱。比如随着年龄的增加，OA与OP的发病率都会升高[15]；体重指数（Body Mass Index，BMI）却在两种疾病的发生与进展过程中起到相反作用，较高BMI的患者患OA的风险越大，较低BMI会诱发OP的发生[16-17]。Im等[18]认为OA对OP进展有延缓的作用，在OA的发病过程中，局部骨质增生、硬化及骨赘的形成都会使关节周围的骨密度升高。但是大多数学者不认同上述的推论，认为OA与OP相互促进发生与进展，具有正相关的联系[19-20]。

目前OA与OP之间发病机制联系的焦点主要是软骨下骨BMD，骨量减少可以诱发或者加重OA。Zhang等[21]通过动物实验，分别用切除卵巢和注射木瓜蛋白酶溶液等方法制备OP合并OA、OA等模型，通过影像学对关节软骨的损伤程度进行Mankin score评分。相对于对照组，OA组及OP合并OA组的评分均显著提高；并且OP合并OA组的评分高于OA组。根据Mankin score（1-5分为早期，6-9分为中期，10-14分为晚期）。实验结果显示：OP合并OA组的软骨损害为中期，而OA组的软骨损害为早期。Micro-CT微结构的分析显示：OA组松质骨结构出现过度增生和微骨折等损害，OP合并OA组出现更多孔隙及严重骨损害；并且OP合并OA组及OA组胫骨平台都显示表面粗糙，边缘出现骨赘，前者相对于后者更加严重。相对于OA组，OP合并OA组的软骨下骨的微观结构显示出更多骨小梁断裂及骨质疏松改变；这表明OP可以通过引起软骨下骨超微结构的损伤改变软骨的力学特性，进一步加重关节软骨损伤。另一方面，OA可以促进OP的发生及进展。Ding等[22]研究表明，临床诊断为膝或髋骨性关节炎的老年患者在发病2.6年后，髋部骨量比正常人下降更加明显。AL Saleh等[23]通过对3985名迪拜成年人进行抽样调查，发现已经诊断为膝骨性关节炎（knee osteoarthritis KOA）的患者更易患OP，且OA会加快OP的进展。

4 骨质疏松症合并骨性关节炎

有学者认为OP合并OA是OA的一种特殊亚型，被认为是一种软骨下骨性疾病，因为它能造成软骨下骨微结构的改变从而加速OA进展[24-25]。OP带来的骨折风险显著上升，以及OA带来的关节活动受限，都使患者的生活质量明显下降。正常关节中，软骨下骨主要起着缓冲应力及支持作用，软骨下骨中骨小梁间隙的方向和胶原纤维的结构对维持骨骼机械延展性和骨组织生理学功能有重要作用[26]。在OA早期，软骨下骨的重塑主要以骨吸收为主[27-28]，而在OA晚期主要是骨转化率增高，骨重建以骨形成为主。

李能等[29]用ACLT术（膝关节前交叉韧带切除术）制备KOA的模型，发现软骨下骨出现骨质疏松改变，证明OA可以促进OP的病理进程，腹腔注射伊班膦酸钠可抑制胫骨软骨下骨OP性改变，改善膝关节的力学结构，通过吸收冲击力、缓冲震荡等保护了膝关节，从而抑制了OA早期的进展。艾尼瓦尔·爱赛特等[30]随访观察80例绝经女性KOA患者，发现随着KOA升级，胫骨软骨下骨骨小梁呈现骨质疏松表现，说明KOA与胫骨软骨下骨BMD存在着某种联系。KOA相关的膝关节疼痛主要与胫骨软骨下骨骨特性相关[31-32]。最近Amini等[33]证实OA患者在骨骺端BMD更低。胫骨近端强度的降低，使骨形态改变的风险增加，从而加重膝关节疼痛。Wadena等[34]随访了42名OA患者，发现较低的胫骨骨骺端、干骺端BMD，及较低胫骨骨骺内侧BMD的患者膝关节疼痛更重。这些研究表明，OA和OP可以是密切相关伴存疾病，治疗时不应完全区分这两种疾病，从而为有效治疗OP合并OA也提供了很好的依据和靶点。

5 双膦酸盐对骨质疏松症合并骨性关节炎治疗

目前的研究较少关注于OP合并OA，更多关注在其中的一种[35]，临床研究发现OA与OP常在同一个患者共存[36-37]。BPs治疗OP合并OA的主要靶点是改善软骨下骨质量和缓解疼痛，主要通过抑制骨吸收保护软骨改善延缓OA的进程和缓解疼痛[38-39]。

王燕等[40]对456名KOA合并OP老年患者进行生活质量状况分析显示，WOMAC评估中度及以上为66.89%，膝关节疼痛程度中度及以上为65.35%，社会支持定量表评估在28分以下为17.11%，说明KOA合并OP患者生活质量水平低。张允等[41]对98例OP合并OA患者进行临床分析，随机分成实验组和对照组各49例，对照组给予基础需要量钙剂和活性维生素D，并在关节腔内注射玻璃酸钠25mg，实验组在上述治疗上每年加用一次唑来磷酸5mg。实验结果显示：治疗前实验组与对照组lysholm膝关节评分、VAS评分无明显差异，在接受治疗6、12月时改善明显，实验组lysholm膝关节评分分别为85.43±1.58、84.29±2.05；对照组分别为82.39±1.59、80.19±2.21。实验组在接受治疗后BMD明显高于对照组，表明唑来膦酸可以有效缓解由OA带来的疼痛，提高BMD，改善关节功能等疗效。Shau-huai FU等[42]从台湾国家健康保险调查数据库筛选出已经明确诊断为OP，并且首次诊断为OA的患者，根据是否使用BPs分成两组，BPs组16276人，未使用BPs组123791人。从首次被诊断为OA后到全膝关节置换的时间段，BPs组平均时间为521天，未使用BPs组为354天。结果表明BPs可明显降低全膝关节置换术的风险，连续使用≥24月，且MPR（medication possession ratio 药物疗法占有率）≥80%，可以更有效降低全膝关节置换术的风险。使用超过5年，患者的镇痛药物的使用率明显下降。该研究证实了BPs可以有效降低全膝关节置换术的风险，尤其对高依从性及更长服药史的患者，可改善OP合并OA患者的生活质量，同时减轻患者在镇痛药上的高昂花费。She等[43]实验研究证实唑来膦酸可增加软骨下骨密度，有效改善关节软骨结构，同时减少关节软骨的退化；而且，唑来膦酸的软骨保护作用呈现明显的剂量依赖性，最有效的软骨保护作用剂量约为250 μg/kg。该实验再次证实双膦酸盐再提高BMD同时改善OA症状。

6 结论与展望

随着我国人口老龄化趋势的不断发展，OP合并OA的患者将越逐年增多，如果BPs可以同时明显改善OA和OP症状，将大大减少患者的医疗负担，具有很好的临床前景。BPs作为一类目前公认的高效抗骨质疏松药物在临床上广泛应用。并且近年来研究成果显示BPs在治疗OP同时对早期OA发展进程起一定作用，进一步研究BPs在治疗OA时的机制仍是未来研究的重点。目前BPs针对OP合并OA患者临床疗效实验较少，所以如何提高BPs疗效和安全性也是我们临床工作者在未来科研任务之一。