正元胶囊联合程序性死亡受体1抗体治疗晚期肺癌的临床观察

马成龙 茅卫东 刘少平

摘要 目的：探讨正元胶囊联合程序性死亡受体1抗体治疗晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性以及对血清中淋巴细胞亚群的影响。方法：选取2018年8月至2019年11月江阴市人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者48例作为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组24例。对照组采取纳武利尤单抗静脉滴注，观察组在对照组基础上同时口服正元胶囊。比较2组近期疗效、治疗过程中不良反应，检测2组患者血清中淋巴细胞亚群。结果：对照组客观缓解率高于观察组（20.83%，25.00%），疾病控制率低于观察组（54.17%，62.5%），差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组患者的乏力、食欲下降发生少于对照组（P<0.05），2组的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘、皮疹发生率差异无统计学意义（P>0.05）。2组患者治疗前后的总T淋巴细胞、CD4、CD8阳性细胞%和阳性细胞%差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：正元胶囊联合程序性死亡受体1治疗非小细胞肺癌的疗效确切，安全性好，并可减少乏力、食欲下降发生率。

关键词 正元胶囊;程序性死亡受体1抗体;非小细胞肺癌;淋巴细胞亚群;免疫疗法;恶性肿瘤

Abstract Objective：To explore the effectiveness and safety of Zhengyuan Capsule combined with programmed death receptor 1 antibody in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and the effect on the lymphocyte subsets in serum. Methods：A total of 48 patients with non-small cell lung cancer admitted to Jiangyin People′s Hospital of Jiangsu Province were selected as the research objects and were randomly divided into a control group and an observation group， with 24 cases in each group. The control group received intravenous infusion. The observation group took oral Zhengyuan Capsules on the basis of the control group. The short-term efficacy and adverse reactions during the treatment were compared between the 2 groups， and the lymphocyte subsets in the serum of the 2 groups were detected. Results：The objective response rate of the control group was higher than that of the observation group （20.83%， 25.00%）， and the disease control rate was lower than that of the observation group （54.17%， 62.50%）， and the difference was not significant （P>0.05）. The observation group had less fatigue and decreased appetite than the control group （P<0.05）. The incidence of neutropenia， anemia， thrombocytopenia， nausea and vomiting， constipation， and rash in the 2 groups was not statistically significant difference （P>0.05）. There was no significant difference in the total T lymphocytes， CD4， CD8 positive cell% and negative cell% between the 2 groups of patients before and after treatment （P>0.05）. Conclusion：Zhengyuan Capsule combined with programmed death receptor 1 has a definite effect on the treatment of non-small cell lung cancer， with good safety， and can reduce the incidence of fatigue and decreased appetite.

Keywords Zhengyuan Capsules; Programmed death receptor 1 antibody; Non-small cell lung cancer;Lymphocyte subsets; Immunotherapy; Malignant tumors

中圖分类号：R2-031;R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.015

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年肺癌新增病例为180万例（占所有癌症的13.0%）。目前临床中肺癌可以分为小细胞肺癌以及晚期非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）两大类，相较于小细胞肺癌，NSCLC细胞分裂增殖速度更慢、扩散转移时间更晚[1]。NSCLC已经成为十分常见的肺癌类型，在肺癌总发生率中占比高达80%以上，其5年总生存率相对较差（10-15%）。NSCLC当前的主要治疗方法包括外科手术切除、放疗、细胞毒性化学疗法以及靶向疗法[2]。根据最新的国际指南中晚期NSCLC（IIIB/IV期，占所有NSCLC的80%）的诊断和治疗规范，免疫治疗在中晚期NSCLC取得了空前的成果，并在几年内成为了新的治疗标准，免疫疗法已成为晚期NSCLC患者的重要治疗选择[3]。特别是程序性死亡受体1（Programmed Death 1，PD-1）作为重要的靶点，在肿瘤细胞分裂、增殖、浸润、迁移中均扮演着重要的角色，围绕该靶点展开免疫治疗为晚期癌症患者带来了前所未有的临床有效率[5]。在本研究中，我们观察了正元胶囊联合程序性死亡受体1抗体治疗晚期肺癌的临床疗效，旨在总结该方案所具有的临床推广使用价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月至2019年11月江阴市人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者48例作为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组24例。对照组中男10例，女14例;年龄45～76岁，平均年龄（65±11）岁;鳞癌11例，腺癌13例。观察组中男12例，女12例;年龄46～80岁，平均年龄（66±12）岁;鳞癌10例，腺癌14例。2组晚期NSCLC患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得我院伦理委员会审核通过（伦理审批号：L2018032）。

1.2 诊断标准 临床诊断结果符合《2010年中国肺癌临床指南》[4];病理诊断结果符合中国抗癌协会1999年《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5];肺癌分期符合2009年国际肺癌研究联合会（IASLC）肺癌TNM分期标准[6]。

1.3 纳入标准 1）经病理学检查确诊为NSCLC且均处于晚期者;2）无本次研究所用治疗药物禁忌者;3）签署《知情同意书》。

1.4 排除标准 1）治疗期间擅自使用影响临床疗效的药物者;2）正在参加其他临床试验者;3）一般情况较差，ECOG评分>2分。

1.5 脱落与剔除标准 1）预期生存周期<1个月者;2）合并其他终末期恶性肿瘤者。

1.6 治疗方法 对照组：纳武利尤单抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.Liability Company，注册证号：S20180014）3 mg/kg静脉滴注（第1天），14 d为1个周期。观察组：在对照组基础上同时口服正元胶囊（扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字Z20148001），4粒/次，3次/d，6～8周为1个疗程。

1.7 观察指标 1）2组近期疗效评定参见美国国立癌症研究所实体瘤免疫疗效评价标准，客观缓解率=（iCR+iPR）例数/总例数×100%。疾病控制率=（iCR+iPR+iSD）例数/总例数×100%[7]。2）2组治疗过程中不良反应，具体不良反应类型包括乏力、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘、皮疹、食欲下降。3）2组患者血清中淋巴细胞亚群。

1.8 疗效判定标准 治疗前采集患者外周静脉血送至我院检验科检测淋巴细胞亚群，治疗6～8周后再次采集外周静脉血检测淋巴细胞亚群。观察2组的客观缓解率，疾病控制率，治疗过程中不良反应以及血清中淋巴细胞亚群的变化。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示，组间比较用t检验;计数资料采取χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较 对照组iCR0例，iPR5例，iSD8例，iPD11例，客观缓解率为20.83%，疾病控制率为54.17%。观察组iCR0例，iPR6例，iSD9例，iPD9例，客观缓解率为25%，疾病控制率为62.5%。2组的客观缓解率、疾病控制率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者不良反应发生率比较 观察组患者的乏力、食欲下降发生少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、便秘、皮疹发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 2组患者血清中淋巴细胞亚群比较 2组患者治疗前后的总T淋巴细胞%、CD4阳性细胞%、CD8阳性细胞%差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组、对照组的总T淋巴细胞%、CD4阳性细胞%、CD8阳性细胞%差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，NSCLC则是最常见的肺癌亚型，在吸烟人群和非吸烟人群中发病率均相当。手术切除是早期NSCLC的理想治疗方法，但是，大多数NSCLC患者发现时已为晚期转移性肿瘤，失去了手术机会。尽管靶向EGFR、ALK和BRAF的小分子药物可能在一开始就达到理想的结果，但最终耐药性和肿瘤的进展仍不可避免。免疫疗法于2015年初通过美国食品药品监督管理局审批用于恶性肿瘤的治疗，即采用能够增强患者免疫系统对癌症反应的药物，更具体地说是以免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）形式出现的药物，免疫疗法标志着肿瘤治疗的重大转变[8]。靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1途径的ICI彻底改變了很多实体瘤的治疗方法，对总体生存率（Overall Survival，OS）产生了前所未有的影响[9]。美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系主任James Allison和日本京都大学教授本庶佑，因发现负性免疫调节治疗癌症方面作出的重要贡献而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖[10]。

自从数10年前它们被发现以来，ICI的适应证不断扩大，给晚期肿瘤患者提供了新的选择。免疫检查点抑制剂是一类新型的抗癌药物，具有独特的作用机制和不良反应。在相对较少的患者中，使用这些药物可长期控制肿瘤，其安全性优于传统抗癌药物如化学疗法[11]。Paul Ehrlich[12]在1856年就提出了免疫系统能够识别癌细胞提供的非自身抗原并最终消除它们。随后出现了免疫耐受的概念，它假定为了逃避免疫系统的作用，肿瘤逃避了T细胞的识别和功能[13]。肿瘤与免疫细胞之间的这种相互作用在癌变过程中发展，并使肿瘤具有逃避宿主免疫破坏的能力，并且是癌症的标志之一。“癌症免疫编辑”是指由消除、平衡和逃逸3个连续阶段组成的模型。简而言之，由免疫系统施加的持续消除癌细胞的压力会触发肿瘤克隆的出现，这些克隆可以避免免疫介导的破坏，破坏平衡状态，并最终逃避免疫并促进肿瘤生长[14]。

近年研究证实，中西医结合对肺癌患者发挥了明显治疗效果[15-16]。正元胶囊既可以作为保健用药，也可以作为恶性肿瘤放化疗治疗的辅助用药，益气健脾、补肾填精效果明显，可促进巨噬细胞的吞噬功能，促进T淋巴细胞的增殖和分化，提高NK细胞与白细胞介素2的活性，提高机体耐力与抗应激能力，促进食欲，提高血清总蛋白水平，对放疗、化疗引起的白细胞减少与细胞免疫功能低下具有明显的保护作用，并可提高肿瘤患者的生命质量。正元胶囊的应用一方面能够激活患者免疫功能，给白细胞提供保护作用，降低西药所产生的不良反应，另一方面则能够与西药形成协同作用，进一步提升临床疗效[17]。

众所周知，外周血中存在丰富的免疫细胞，包括T淋巴细胞，B淋巴细胞和NK细胞。这些细胞可以杀死侵入外周血中的癌细胞。越来越多的证据表明，免疫状态与癌症患者的发病机制和发展密切相关。在正常条件下，T细胞亚群之间的相互作用对于个体的免疫功能至关重要。当存在免疫功能障碍时，T细胞亚群的数量和功能将会发生异常变化，此时癌细胞可能会逃避免疫攻击。据我们所知，T细胞亚群由功能不同的各种亚群组成，其中CD3+细胞被定义为代表整个免疫状态的总T淋巴细胞，包括CD4+和CD8+细胞。NK细胞在抗肿瘤免疫和抑制癌细胞扩散中起着重要作用。这些细胞可在非致敏的情况下通过分泌细胞毒性细胞因子杀死癌细胞，从而有助于预防癌症的侵袭和转移，并最终阻止了癌细胞的早期传播。调节性T细胞（Regulatory T Cells，Tregs）作為一种T细胞亚型，可以负调节免疫功能，也可以抑制识别癌细胞的效应T细胞的发育和分化。在此基础上，Treg被认为紧密地参与了癌细胞的免疫耐受。最近，广泛的研究表明，肿瘤微环境或外周血中Treg的升高可作为进展和预后不良的预测指标[18]。众所周知，癌症患者可能在外周血中的T淋巴细胞亚群中出现异常变化，据报道这与由于肿瘤发作时CD3+，CD4+和CD8+细胞失衡而引起的免疫反应失衡有关。

我们研究发现正元胶囊联合程序性死亡受体1抗体治疗晚期肺癌患者疗效确切，观察组客观缓解率为25%，疾病控制率为62.5%，均高于对照组，但2组间比较差异无统计学意义（P>0.05），但联合正元胶囊可显著减少乏力、食欲下降不良反应发生率（P<0.05）。因此，正元胶囊联合程序性死亡受体1抗体治疗晚期肺癌患者发挥了增效减毒的效果。淋巴细胞亚群与患者的免疫状态密切相关，但2组的总T淋巴细胞%、CD4阳性细胞%、CD8阳性细胞%差异无统计学意义（P>0.05），这可能与纳入的样本量较少有关。除此之外本研究并未分析正元胶囊联合程序性死亡受体1对患者远期疗效的影响，缺乏无进展生存期和总生存期等数据，所以此方面内容需要今后临床研究验证，以提供更全面的数据。

综上所述，正元胶囊联合程序性死亡受体1治疗非小细胞肺癌的疗效确切，安全性好，并可减少乏力、食欲下降发生率。

参考文献

[1]Heigener D F ， Reck M . Immune Checkpoint Inhibition in Non-metastatic Non-small Cell Lung Cancer： Chance for Cure？[J]. Drugs， 2019，79（1）.：40265

[2]Osmani L，Askin F，Gabrielson E，et al.Current WHO guidelines and the critical role of immunohistochemical markers in the subclassification of non-small cell lung carcinoma（NSCLC）：Moving from targeted therapy to immunotherapy[J].Seminars in cancer biology，2018，52（Pt 1）：103-109.

[3]Ettinger D S，Aisner D L，Wood D E，et al.NCCN Guidelines Insights：Non-Small Cell Lung Cancer，Version 5.2018[J].J Natl Compr Canc Netw，2018，16（7）：807-821.

[4]中国抗癌协会.中国肺癌临床指南[S].北京：人民卫生出版社，2010：12-15.

[5]中国抗癌协会.新编常见恶性肿瘤诊治规范（第9分册）[S].北京：中国协和医科大学出版社，1997：737-781.

[6]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：216-221.

[7]Seymour L，Bogaerts J，Perrone A，et al.iRECIST：guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics[J].Lancet Oncol，2017，18（3）：e143-e152.