柔性可穿戴传感器在汗液监测中的应用综述

余梦珂，张国军

（湖北中医药大学检验学院纳米生物传感中心，武汉430065）

0 引言

传感器在人类健康监测中起着至关重要的作用。近年来，随着对可穿戴传感设备的日益关注，人们对可穿戴传感器的需求迅速增长，使得可穿戴或可植入传感器取得了显著发展[1-7]。例如可以在眼镜上集成无线多功能化学传感平台，实时监测汗液电解质和代谢产物[8]；利用可粘贴在手腕动脉的传感器实时监控脉搏的变化[9]；利用可植入式微电极生物传感器测量中枢神经系统的神经递质和葡萄糖等[10-12]。

但目前的可穿戴设备大多监测心率和与体育锻炼相关的指标[13-17]，无法提供更深入的分子水平信息，这就促进了化学传感器的飞速发展。化学传感器可以以非侵入方式监测体液中的分析物，从而动态监测个体的生理健康状态。例如汗液、血液、泪液、尿液、唾液等都是容易获得的体液标本，但大多数在可穿戴传感应用方面都有局限性。例如血液和组织液可以通过可植入设备进行连续监测，但很难通过可穿戴平台无创采集；泪液监测存在一定的危险性，连续刺激可能会产生反射性泪液，从而影响传感器的读数；基于尿液监测的传感器无法以可穿戴的形式实现；而唾液的成分由于进食的影响会发生变化，可能无法提供足够准确的生理信息。相反，基于汗液监测的传感器在可穿戴传感方面显示出巨大前景[18-19]，其可以在人体上任意位置以无创方式和按需（例如通过局部化学刺激）生成，非常适合连续监测。传感器可以放置在产生汗液的位置附近，以便在分析物生物降解之前进行快速检测。虽然可穿戴汗液传感器在个性化医疗方面也面临着诸多挑战，但其相对于其他体液监测来说仍然具有很大优势。通过可穿戴汗液传感器从血液分析过渡到原位汗液分析，可以提供一种非侵入性的动态健康监测方法。本文对柔性可穿戴传感器在汗液监测方面的应用进行综述，探讨监测不同目标分析物的柔性可穿戴汗液传感器的研究进展，并进一步讨论柔性可穿戴汗液传感器目前存在的一些局限性以及未来的发展趋势。

1 柔性可穿戴传感器监测汗液中的葡萄糖

血糖浓度是患者健康的关键指标，尤其是对于糖尿病患者，血糖浓度可以指示他们的健康状况。由于糖尿病患者越来越多，目前研究者已经研究了许多葡萄糖测量方法以实现连续和准确的葡萄糖水平监测[2，20-22]。尽管直接监测血糖可确保获得准确的信息，但很多糖尿病患者不愿采用侵入性的针刺采血方式[2]。植入式葡萄糖传感器可以避免重复性血液采集的负担，但是具有很大的侵入性，并且由于生物污染和使用寿命短等缺点，需要定期更换传感器。因此，非侵入性方法目前正在火热研究中[19，23]。由于汗液中葡萄糖的水平与血液中的血糖浓度存在相关性，利用可穿戴传感器实时监测汗液中的葡萄糖水平即可反映患者的健康状况[24-29]。

Xiao 等[30]研制了一种基于微流控芯片的可穿戴比色传感器，用于检测汗液中的葡萄糖，如图1（a）所示。该传感器由5 个微流体通道组成，这些通道从传感器中心分支出来并连接到检测微腔室。微流体通道可以将从表皮排出的汗液引导到微腔室，并且每个通道都与单向阀集成在一起，以避免化学试剂从微腔室回流的风险。微腔室中包含预嵌入的葡萄糖氧化酶（GOD）-过氧化物酶-邻联茴香胺试剂，用于检测汗液中的葡萄糖。与传统的GOD-过氧化物酶-碘化钾（KI）比色法相比，由邻联茴香胺的酶促氧化引起的颜色变化对葡萄糖的响应更敏感。该传感器可以同时执行5 次平行检测，检测汗液葡萄糖的线性范围为0.1~0.5 mmol/L，检出限为0.03 mmol/L。采用该传感器检测来自禁食和餐后试验的一组受试者的汗液样本中的葡萄糖，结果表明，该传感器可以显示出禁食和口服葡萄糖后汗液葡萄糖浓度存在的细微差异。

Toi 等[25]研制了一种非酶电化学传感器贴片用于监测汗液中的葡萄糖水平。采用一种可拉伸的纳米杂化纤维（wrinkled，stretchable，nanohybrid fiber，WSNF）作为传感器的电极材料，其中金纳米纤维部分覆盖了还原的氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）/聚氨酯复合纤维。WSNF 具有很高的电催化活性，这是因为金纳米纤维与rGO 载体上的含氧官能团协同作用，促进了葡萄糖氧化过程中的脱氢步骤。同时WSNF 具有延伸性好、灵敏度高、检测限低、抗干扰能力强、环境稳定性好等特点，可以在中性条件下检测葡萄糖。如果将这种WSNF 传感器贴片缝在可拉伸的织物上，并附着在人体皮肤表面，就可以连续测量汗液中的葡萄糖水平，以准确反映血糖水平。故将WSNF 电极部分嵌入到聚二甲基硅氧烷（polydimeth-ylsiloxane，PDMS）基材中或缝在可拉伸织物上以制备可拉伸电化学葡萄糖传感器，如图1（b）所示。与织物集成的WSNF 葡萄糖传感器可以简单地与便携式电化学分析仪连接，并连接到人体的前额，以便连续监测餐前和餐后汗液中的葡萄糖水平。

Bae 等[31]报道了一种完全可拉伸的微流体集成葡萄糖传感器贴片，由全向可拉伸的纳米多孔金（nanoporous gold，NPG）电化学生物传感器和可拉伸的微流装置组成，如图1（c）所示。在具有应力吸收作用的3D 微图案化PDMS 基板上制备高度电催化的NPG 电极，以赋予其机械拉伸性、高灵敏度和非酶促葡萄糖监测的能力。通过将可拉伸的棉织物作为毛细管嵌入到薄的聚氨酯纳米纤维增强的PDMS 通道中，制得一种虽然薄但可拉伸且坚韧的微流体装置，从而能够将汗液从皮肤上收集起来并准确地传递到电极表面，具有出色的连续和准确监测汗液中葡萄糖水平的能力。

2 柔性可穿戴传感器监测汗液中的乳酸

汗液乳酸是人体在无氧活动（如高强度运动）作用下产生的一种小分子代谢物，运动强度的增加会导致汗液中乳酸的增加。因此，汗液可以方便地用于个人的体能分析，而无需采用有创性的血液采样方法[32]。汗液乳酸也可以作为组织活性的敏感标志，并可以为局部缺血提供警告，反映氧化代谢不足和组织活性的损害。

Jia 等[33]设计了一种可贴在穿戴者皮肤上的柔性电化学酶基生物传感器，可以在运动过程中实时、无创性地进行人体汗液中的乳酸监测，如图2（a）所示。该生物传感器对乳酸具有化学选择性，线性高达20 mmol/L，可抵抗表皮磨损引起的持续机械变形。该传感器已成功应用于人类受试者，可以在受试者长时间的自行车运动中实时、连续监测汗液中乳酸的动态，产生的时间-乳酸分布曲线可反映出运动强度改变时汗液乳酸产生的变化。这种可抵抗皮肤牵拉的汗液乳酸生物传感器可实时、准确地评估人体的生理状况，从而在体育、军事和生物医学及其他应用方面展现了可观的前景。

图1 可穿戴汗液葡萄糖传感器

Zhang 等[34]开发出一种戴在眼镜上的酶促生物传感器，用于低噪声和无创地测定体育锻炼时人体汗液中的乳酸，如图2（b）所示。首先将锇络合物（酶和电极之间的电子介体）固定在柔性印刷的碳电极上。然后，将具有乳酸氧化酶和辣根过氧化物酶的立体网状结构的凝胶膜浇铸在电极上以形成生物传感器。该生物传感器在pH 值为7.0 的磷酸盐缓冲溶液中具有高达25 mmol/L 的线性。将常见的干扰物（例如抗坏血酸、葡萄糖和尿酸）添加到乳酸中，可观察到可以忽略的电流干扰，表明该生物传感器具有出色的选择性。汗液乳酸实时监测的成功应用意味着与眼镜相结合的生物传感器在体育锻炼和生物医学领域具有广阔的应用前景。

Nagamine 等[35]设计了一种基于水凝胶的触摸传感器用于非侵入性提取和监测汗液成分以及进行原位汗液成分分析（一类非人工取样、制样的就地分析技术与方法，即贴在皮肤表面就可进行汗液监测），如图2（c）所示。该传感器由电化学L-乳酸生物传感工作电极和完全覆盖有琼脂糖凝胶的参比电极组成，其中琼脂糖凝胶中包含汗液提取液、杜尔贝科磷酸盐缓冲液（Dulbecco's phosphate-buffered saline，DPBS）。当人体皮肤与琼脂糖凝胶接触时，汗液中的L-乳酸被连续提取到凝胶中，然后进行原位监测。这种新型触摸传感器将实现对汗液生物标志物的非侵入性和每日定期监测，而无需剧烈运动、环境温度控制和胆碱能激动剂辅助排汗，未来有望实现对汗液生物标志物简单、无创的日常连续监测。

图2 可穿戴汗液乳酸传感器

3 柔性可穿戴传感器监测汗液中的pH 值

pH 值是疾病诊断的一个关键指标，汗液pH 值的异常可以指示某些疾病的发生。例如，患有Ⅱ型糖尿病的肾结石患者的pH 值比正常人低；另外，汗液pH 值的变化可能会导致皮炎、鱼鳞病和真菌感染等皮肤病的发生[18]。

Nyein 等[18]开发了一种完全集成的可穿戴电化学平台，用于同时连续监测汗液中的Ca2+和pH 值，包含柔性的传感装置、集成电路和无线收发器，如图3（a）所示。该平台测量的Ca2+浓度和pH 的准确性分别通过感应耦合等离子体质谱技术和商用pH 计进行验证。结果表明，该平台具有对目标离子的高重复性和选择性。此外该研究还进行了汗液的实时人体评估，结果表明钙浓度随pH 值降低而增加。该平台可用于对汗液中Ca2+和pH 值进行无创连续分析，以诊断疾病。

Hou 等[36]通过选择合适的溶剂和电纺条件，成功地将聚苯胺（polyaniine，PANI）和聚氨酯（polyurethane，PU）通过同轴静电纺丝技术结合起来，研制出了PANI//PU 核壳纳米纤维柔性pH 汗液传感器，如图3（b）所示。导电PANI 包裹在PU 外面，在微观尺度上实现了良好的结合。当PANI 掺杂质子酸后，聚合长链上的氮原子被质子化产生激发态极化子，本征态PANI 分子内醌环消失，重新分布电子云。氮原子上正电荷的离域形成共轭结构，使传感器具有良好的导电性和弹性。PANI//PU 传感器可以很容易地弯曲或伸长，并且在各种运动中都不会受到损坏。该研究用电化学方法检测了该传感器对汗液pH 值的响应，发现该传感器具有较高的检测灵敏度和稳定性，在pH 值2~7 的范围内电信号与pH 值呈线性关系，灵敏度为-60 mV/pH，可用于汗液pH 值的灵敏检测。

图3 可穿戴汗液pH 传感器

4 柔性可穿戴传感器同时监测汗液中的多种标志物

在过去的50 a 中，柔性可穿戴传感器的发展已经取得了显著的进步，单一分析物的汗液传感器已经不能满足临床的需要，通过多种与健康相关的生物标志物的同时监测来全面地评估个体的生理状态是非侵入性实时监测人类健康的理想方法[37-40]。

Gao 等[37]提出了一种基于柔性聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）基底的集成型的可穿戴传感器阵列，用于多重原位汗液分析。通过标准光刻、电子束蒸发、O2等离子体刻蚀等6~7个步骤来制造柔性集成传感器阵列。如图4（a）所示，其设计成腕带式，能够同时测量汗液中的各种离子和代谢产物。传感组件采用柔性塑料基板PET，电极针对不同的被分析物进行了功能化，从而可以进行连续、多重的测量。印刷电路板（printed circuit board，PCB）将原始分析物的检测信号校准为有意义的浓度值，然后传输到定制的App 应用程序，以方便用户读取结果；同时提供了变化的分析物浓度曲线，可以告知用户电解质的消耗情况或是否脱水。

He 等[38]报道了一种基于汗液的碳纤维纺织品的柔性汗液分析贴片[如图4（b）所示]，可同时监测6 种与健康相关的生物分子。固有的N 掺杂石墨结构和分层的编织多孔结构可为碳纤维织物提供良好的导电性、丰富的活性位点和良好的水润湿性，从而实现有效的电子传输和充足的反应物接触，使其可以作为电化学传感器中出色的工作电极来使用。该研究在此基础上，制作了能够同时监测葡萄糖、乳酸、抗坏血酸、尿酸、Na+和K+的多元汗液分析传感器，将选择性检测器与信号收集传输组件集成在该传感器中，使传感器能够进行人体汗液的实时分析。

Lu 等[39]制造了带有微型超级电容器（micro-supercapacitor，MSC）的集成式、可穿戴、自供电式汗液监测系统，如图4（c）所示。该汗液监测系统由基于钴酸镍（NiCo2O4）/壳聚糖的葡萄糖传感器、基于离子选择性膜的Na+和K+传感器以及基于NiCo2O4的MSC组成。作为传感器阵列的电源，制成的基于NiCo2O4的MSC 在电源功率密度为0.09 mW/cm2的情况下显示出出色的电化学性能，能量密度为0.64 μW/cm2。通过进一步采用信号传导、调节和无线传输技术（Wi-Fi），该智能监测系统可以轻松、准确地在用户手机上显示出对汗液生理成分的实时监控，以评估个人的生理健康状态。该可穿戴智能监测系统展示了柔性可穿戴设备在个性化诊断和生理健康方面的潜在应用前景。

图4 可穿戴汗液多元化传感器

5 结语

随着便携式医疗系统的发展，柔性可穿戴传感器正在成为下一代智能健康监测工具，以智能、简便和实时的方式从人体和周围环境中获取信息。传统的医学检测往往需要专业技术人员使用大型仪器，并进行大量的实验室分析，这使医学检测方式趋向于集中化和复杂化。同时，这些大型仪器大多依赖于血液样本，这种侵入性检测方式给新生儿、老年人和晕血症患者带来很多不便。因此，非侵入性的监测方式逐渐成为临床研究的热点。连续监测分析汗液中的生物标志物对个人非侵入性健康监测来说具有重要意义，例如，糖尿病患者的健康监测要求定期监测葡萄糖水平；运动员在训练过程中需要不断评估体能水平和电解质情况；持续地监测药效可以为临床治疗提供指导性的帮助。侵入性传感器具有明显的局限性，因为持续提供所需的样本（血液、尿液、血清等）是不切实际的。因此，有创性的传统医学检验模式并不适合个体健康监测。柔性电子技术是新兴的电子技术，由于其独特的灵活性、延展性、高效性等优点，其在检验医学领域具有广阔的应用前景。可穿戴传感器的发展反映了从以医院为基础的集中式医疗模式向以家庭为基础的个人健康管理的重大转变，可以有效地降低医疗成本。

柔性可穿戴汗液传感器是一种可以穿戴或与人类皮肤结合的设备，可以持续、密切地监测个体的健康状况，而不会限制用户的活动，从而解决传统医学检测方式存在的问题。因此，柔性可穿戴汗液传感器可以实现对个体汗液生物标志物的实时连续监测，对实现个性化医疗至关重要。可穿戴汗液传感器可以集成到如衣服、腕带、贴片或文身以及眼镜上，以持续监测一系列健康指标，并且用户无需昂贵的设备或训练有素的专业人员就能监测自己的健康状况。然而柔性可穿戴汗液传感器也存在不足，主要表现在：（1）虽然汗液中生物标志物的水平与血液存在相关性，但与直接进行血液检测相比，这种无创的方法依然不够精确。因为个体间存在生理差异，且传感器的制备过程（如酶的固定化等）均会影响到最终的检测结果。所以在提高灵敏度、增强传感器的长期稳定性等方面，非侵入性可穿戴汗液传感器还有待改进。（2）在同时测量多个生物标志物时，可穿戴汗液传感器需要更高的灵敏度和选择性。（3）由于制造过程的复杂性，不能连续批量生产，这将不利于柔性可穿戴汗液传感器在人类健康监测中的大规模应用。而且以化学信号为输出类型的非侵入性生物传感器仍处于研制的初级阶段，在个体连续健康监测方面仍存在诸多挑战，例如使用汗液进行分析时的低目标分析物浓度和小采样体积以及传感器的机械弹性和生物兼容性等。因此，未来柔性可穿戴汗液传感器应向低成本、制造简便、高选择性和灵敏度方向发展。相信随着科研人员对制备方法和实际应用的深入研究，柔性可穿戴汗液传感器将具有广阔的应用前景。