肺癌相关间充质干细胞促进肺癌转移的机制研究

蒙建凤

（广西壮族自治区南溪山医院，广西 桂林 541002）

0 引言

由于肺癌早期阶段时无明显典型临床特征，因此临床上许多患者在确诊时病情已经发展至中后期阶段，导致该疾病整体死亡率较高。肺癌的发生与发展并非完全取决于肺癌细胞，在肿瘤微环境中的炎症因子、基质细胞、趋化因子等各种周围非肿瘤细胞因素也对肿瘤的发生具有促进作用。间充质干细胞主要来源于外胚层与中胚层，具备多向分化潜能，可在不同诱导条件下分化为多种组织细胞。间充质干细胞属于部分基质细胞中的前体细胞，同时也属于肿瘤微环境中的重要部分，可通过再循环的方式直接到达病灶，进而导致肿瘤微环境形成，可对肺癌的发生与发展起到积极作用。本文对间充质干细胞促进肺癌转移机制进行研究，并进行以下综述。

1 间充质干细胞对于肺癌生长的作用

近些年来，随着相关研究的不断深入，许多研究结果均显示间充质干细胞可通过减少肺癌细胞凋亡的方式，使该疾病生长能力得到进一步提高。通过细胞迁移侵袭试验技术可发现，当间充质干细胞与肺癌细胞株A549进行培育后，可使其增殖能力进一步提高，进而导致细胞凋亡率不断降低，最终增加肺癌细胞自噬可能性。间充质干细胞通过抑制B淋巴细胞瘤-2基因的表达，使beclin-1表达得到进一步增加，最终导致自噬情况发生[1]。根据相关研究结果显示，间充质干细胞能够对肿瘤血管生成起到促进作用，进而使肿瘤得到生长；同时间充质干细胞还可以通过分化的方式直接参与癌症发病的早期阶段。另有相关研究结果显示，相较于正常肺组织内所存在的间充质干细胞，肺癌组织中的间充质干细胞增殖能力更强，且存在62个基因表达，还可同时设计血管生成、细胞增殖、细胞外基质合成、DNA修复等[2]。此外，肿瘤细胞的条件培养液对间充质干细胞具有较为明显的刺激作用，使其能够促成肿瘤相关成纤维细胞内的α平滑肌肌动蛋白的高表达，由此可说明间充质干细胞与肿瘤相关成纤维细胞具有紧密关联性，前者可能是后者的前体细胞。同时也有相关研究显示，间充质干细胞对于肺癌生长具有抑制作用，主要通过对增殖细胞核抗原及增强B淋巴细胞瘤-2基因表达的下调作用，使得细胞周期依赖性激酶2复合物得以形成，进而对A549肺癌细胞增殖作用形成抑制，最终诱导其凋亡。肿瘤微环境的核因子κB信号通路对于肿瘤细胞增殖具有调控作用，以达到促进多种类型肿瘤生长与转移的作用，而来源于脂肪的间充质干细胞可对核因子κB信号通路形成阻断作用，进而对肺癌生长作用形成抑制[3]。通过分析后，引发上述结果主要原因可能为：当肺癌细胞与间充质干细胞充分接触后，会形成促进物质；如为间充质干细胞未能受到肺癌细胞影响，则不会导致促进物质产生。

2 间充质干细胞参与肺癌转移

恶性肿瘤主要由肿瘤细胞及肿瘤基质所组成，其结构具有复杂性的特征，肿瘤微环境属于影响肿瘤转移的重要因素。作为一种生物过程，转移具有多步骤与连续性的特点，可使具有转移潜能与侵袭性的肿瘤细胞移动，当细胞外基质得以降解后可进一步入侵至淋巴管或者血液，直接流动至靶器官，并在新位置进行增殖，最终形成转移性病变。在肿瘤致死原因中，超过90%以上的死亡原因为肿瘤转移，其中恶性肿瘤转移最为常见，可同时涉及到多个步骤，包括浸润、渗入、移出、远处克隆等，肿瘤转移会受到肿瘤微环境与自身的双重影响[4]。在转移过程中，以细胞外基质降解作为重要环节，在间充质干细胞的影响下，会导致肺癌细胞株A549对于细胞外基质形成的破坏作用降低，说明间充质干细胞对于肺癌细胞转移与侵袭具有抑制作用。E-钙粘蛋白属于钙依赖细胞分子，对于上皮细胞结构具有重要作用，可使其完整性得到保障，根据相关研究显示，当E-钙粘蛋白表达降低，或者出现细胞连接丢失情况时，就会导致细胞出现上皮-间质转化，进而使细胞转移，因此间充质干细胞对于E-钙粘蛋白表达的降低，可作为肺癌转移的重要促进方式。作为一种较为普遍的生物学过程，上皮-间质转化在胚胎发育、伤口愈合、肿瘤转移等多种过程中均具有重要作用[5-6]。当上皮-间质转化情况发生时，就会导致肿瘤细胞逐渐由上皮样形态转化为运动型纺锤形态，进而获得化学特性，促进肿瘤干细胞与继发肿瘤的形成，最终对肿瘤进展造成阻碍[7]。因此在上皮-间质转化过程中能够直接赋予肿瘤细胞迁移及侵袭特性，进而导致干细胞特性增加，根据相关研究结果发现，当肺癌细胞中的SOX2、CD44、OCT4、CD133级NANOG等干性指标表达增加后，会导致肺癌细胞干性增加，使肺癌转移可能性增加。

Snail作为一种锌指转录因子会直接参与上皮-间质转化相关过程，其表达可直接影响肿瘤分级与多种肿瘤淋巴结细胞转移，在临床上可作为转移性癌症预后重要指标，当体内多种信号传导后均可导致锌指转录因子被激活，进而影响肿瘤上皮-间质转化[8]。而Slug作为调节上皮-间质转化基因表达的一种转录因子，不仅可对伤口愈合起到明显作用，还可对肿瘤细胞转移造成直接影响[9]。通过肺癌相关间充质干细胞的培养后，可使Snail与Slug蛋白水平与基因水平均得到提高，通过对肺癌细胞上皮-间质转化的促进作用，使得肺癌转移情况发生。

3 结论

综上所述，在肺癌发展多个阶段中间充质干细胞均能够起到重要作用，但目前医学界对于两者之间的关系尚未明确，且存在较大争议，其主要争议则与宿主免疫状态、肿瘤微环境、肿瘤细胞差异性等多种因素有关[10-12]。在上皮-间质转化与癌症转移可同时涉及多个步骤，其进展往往也会受到细胞因子与趋化因子的双重影响，随着医学界关注热度的不断升高，许多相关研究也在进行，但目前仍然无法完全明确微环境与肿瘤细胞之间的关系，需通过更多研究结果来证实。而对间充质干细胞与肺癌关系的相关研究，可对于肺癌临床治疗方向提供参考依据[13-15]。