偏头痛脑白质病变的研究进展

申 煜综述， 徐丽君审校

偏头痛是临床上常见的原发性头痛之一，临床表现为反复发作、单侧为主的中重度搏动性头痛，经常伴恶心呕吐，严重影响生活质量，世界卫生组织将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病之一[1,2]。

近期越来越多研究表明，偏头痛患者的脑白质病变发病率明显高于正常人群[3]，偏头痛与脑白质病变(WML)的关系紧密。虽然其产生的病理机制尚未阐明，但近年来相关研究越来越多，本文拟就两者之间关系及其脑白质病变的产生机制等进行综述。

1 偏头痛与脑白质病变

1.1 先兆偏头痛与脑白质病变 偏头痛与脑白质病变相关，这一点已经基本达成共识。但其更深入的细节，例如：先兆偏头痛、偏头痛的病程、持续时间等临床特点是否会加重脑白质病变的研究结论不一。1992年Fazekas等[4]研究者首先提出先兆偏头痛患者的脑白质病变率达53%，明显高于无先兆组的18%。一项可信度较高的荟萃分析[3]也提出偏头痛患者合并脑白质病变的风险是正常人群的4倍，并且先兆偏头痛患者较无先兆偏头痛患者具有更高的脑白质病变发生率。2017年，李晓琴等[5]研究发现先兆偏头痛是脑白质病变的独立危险因素。另外，一项前瞻性研究发现63.4%的先兆偏头痛患者存在脑白质病变，且随访33.2个月之后，提示先兆症状与脑白质病变的进展有关[6]。张慧芹[7]、李洪军[8]等学者也提出先兆患者有更多的脑白质病变，且脑白质病变进展与先兆有明显关系。也有研究发现偏头痛患者的先兆似乎并没有加重脑白质病变，最具代表性的是，Uggetti的研究[9]把90例先兆偏头痛与90例健康对照组的影像学进行比较，发现这两组的白质改变的发生率没有显著关系。一项双胞胎人群的研究[10]，提示偏头痛患者脑白质病变与先兆症状无关。还有研究者[11]通过研究脑白质是否受累与偏头痛先兆的关系，发现脑白质受累与先兆无关。Toth等[12]学者对78例伴有白质病变的偏头痛患者研究发现均为无先兆型偏头痛。上述观点的不一致性，有待进一步揭示导致偏头痛患者脑白质病变的因素。

1.2 偏头痛临床症状与脑白质病变 众所周知，患者年龄会增加脑白质的受累，这对于研究偏头痛患者的病程与脑白质病变的关系增加了难度。2018年，Xie等[13]对69例偏头痛患者行MRI检查评价脑白质病变，比较有无脑白质病变患者的头痛特征，发现脑白质病变患者年龄明显增大(39.0±7.9 vs 30.6±10.4岁,P﹤0.01)，病程更长(180.0 vs 84.0 m,P=0.013)。Catherine等[14]利用弥散张量成像(DTI)研究偏头痛患者疼痛通路区域下的白质束的完整性，发现偏头痛患者的白质完整性发生改变，且病程越长，神经系统完整性改变越大。还有许多类似的结论[15～17]。但是也有一些不一致的观点。2017年，有学者[18]把不伴先兆的偏头痛患者根据脑白质病变是否受累分为两组，再进行校正分析后，研究发现两组患者的年龄、偏头痛持续时间竟然出现结果的相似。

偏头痛患者的头痛发作频率、每次持续时间、头痛程度等与脑白质病变有着密切的联系，2019年，Komaromy等[19]研究发现，偏头痛伴有脑白质病变的患者的病程、偏头痛发作总次数均明显高于偏头痛不伴脑白质病变的患者。Negm[20]发现偏头痛严重程度和偏头痛持续时间是偏头痛患者脑白质病变发展的危险因素。基于体素的形态计量学对于灰度和分数各向异性进行定位分析也证实发作频率和病程都是偏头痛患者脑损伤的指标[21]。一项对186例偏头痛患者的临床资料分析[16]发现，偏头痛白质高强度组与疾病持续时间(14.4 vs 19.9 y，P=0.04)、头痛频率增多(4.1 vs 5次/m,P=0.017)、高同型半胱氨酸血症和甲状腺功能障碍都存在显著相关性。但也有研究[12,18]发现症状学和偏头痛严重程度、高同型半胱氨酸血症、口服避孕药和抗偏头痛药物不会增加脑白质病变程度。观点的不一致性有待进一步揭示导致偏头痛患者脑白质病变的因素。

1.3 伴有卵圆孔未闭的偏头痛与脑白质病变 近年来研究发现，偏头痛伴有卵圆孔未闭(PFO)的患者脑白质病变发生率较高。日本学者Iwasaki等[22]通过对107例偏头痛患者的研究，右向左分流(RLS)阳性是偏头痛患者脑白质病变存在的唯一决定因素。而Delsette等[23]研究发现有无RLS组的脑白质总量和数量上无显著性差异。Adami等[24]研究显示先兆偏头痛患者RLS并不增加白质损害。谢惠等[25]研究也显示偏头痛患者RLS与脑白质病变无明显关系。Koppen等[26]发现RLS在先兆偏头痛患者中普遍，且自发性RLS与持续性偏头痛有明显相关性。Yang等[27]和Park等[28]发现先兆偏头痛患者组中更多甚至大型的RLS。

上述观点证实RLS与偏头痛先兆发生有一定关系，但未发现与偏头痛脑白质病变存在必然关系，可能的解释：首先具有RLS的患者行MRI发现脑白质病变多位于椎-基底动脉供血区即后循环供血区[29]，而偏头痛发作的患者，几乎所有脑白质病变都位于额叶、顶叶等前循环供血区[30]。其次，偏头痛患者大多年龄较轻，血管危险因素少，缺乏形成微栓子条件[31]，而RLS在存在血管危险因素的患者中，对于脑白质病变才显现出作用，因此偏头痛人群中发现的脑白质病变可能并不能用RLS来解释。

1.4 偏头痛脑白质病变的可修复性 有研究发现[32]，1名女性偏头痛急性发作时行头部MRI出现了脑白质病变，进行常规药物治疗，发作7 w后MRI显示脑白质病变的消失。2020年，Gomez等[33]学者利用弥散张量成像测量观察慢性偏头痛、发作性偏头痛、正常对照组的脑白质改变，发现慢性偏头痛患者可能在慢性偏头痛发生的前几个月出现轴突完整性损害，且慢性偏头痛发作后脑白质可能反映了一系列可塑性变化提示偏头痛患者脑白质受累可能不是固定不变的。Botor等[34]利用磁共振对偏头痛患者进行分析，发现偏头痛发作频率低的患者脑白质高强度比发作频率高的患者脑白质高强度更容易消失(系数-0.517,P=0.034)。一项研究[35]发现偏头痛患儿的脑白质病变程度与对照组相似，提示偏头痛在刚出现的时候可能并不会影响白质受累的程度，在儿童时期即使出现了脑白质病变也是可复的。一项对老年偏头痛患者的前瞻性研究[36]发现偏头痛病程与脑白质病变无关。也发现偏头痛和脑白质的关系在进行8～12 y的随访研究中，在老年时是稳定的，主要归因于早期发生的变化。这两项基于不同年龄的研究提示偏头痛患者的脑白质受累在偏头痛刚出现时期是可以回复的，在老年是基本不变的，这就提示在临床中对偏头痛早中期的发作控制显得尤为重要。有的研究显示，在慢性偏头痛患者中白质发展可能相当缓慢[37]，并且更容易消失，并且是一个渐进或逐步的过程导致这些变化演变为可见的不可回复的脑白质病变。

1.5 其他与偏头痛脑白质发生发展的相关性研究 随着科学技术的发展及人们对偏头痛脑白质病变的认识加深，这方面的研究更加深入及全面化。有研究利用光学相干断层扫描技术(OCT)评估偏头痛患者的视网膜神经纤维层(RNFC)、神经节细胞层(GCL)、内丛状层(IPL)、脉络膜层与脑白质的关系，发现某些结构(例如脉络膜层、视网膜神经纤维层)相对较薄，这可能与偏头痛患者大脑脑白质病变有关[38,39]，但是具体机制仍然研究不足。2020年Ulusoy等[40]发现MHR(单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇的比值)可作为内皮细胞内皮功能障碍的一个指标具有统计学意义，有助于偏头痛的发病机制的研究，可作为预测残疾和偏头痛脑白质病变的独立指标。2019年，Lee等[41]学者发现呼吸暂停引起的血管功能失调也会增加偏头痛患者患脑白质病变的风险。Zhang等[42]研究发现静息脑血流(CBF)显著降低的偏头痛患者也具有更高的脑白质病变，而关于颈动脉内皮剪切应力降低，主动脉僵硬或中心收缩压增加等血管因素指标也会增加脑白质病变[43,44]。这些研究今后对于偏头痛脑白质病变一定具有重要意义。

2 偏头痛脑白质病变的病理生理机制

偏头痛导致脑白质病变的病理生理机制相对复杂，涉及多方面因素，是多种机制共同作用的结果：(1)皮质扩散机制(CSD)：CSD是先兆性偏头痛发生的电生理机制之一，并且也是脑白质病变的主要病理基础之一。(2)血流动力学改变：偏头痛反复发作，血管收缩舒张功能最终受损，导致大脑局部低灌注和脑白质损伤。这可能也是偏头痛发作频率及间隔时间对脑白质损伤影响大的主要机制，非对称二甲基精氨酸的水平升高可能通过影响脑血管自动调节和血管舒缩反应而影响到偏头痛相关性脑白质病变的发生、发展[45]。(3)神经血管炎性反应：偏头痛发作时，使神经炎症介质(血管活性肽、NO、细胞因子等)释放，从而导致胶质增生及神经元坏死。2014年，Zheng等[46]学者研究显示，非甾体抗炎药过量使用可能通过抗炎作用保护偏头痛患者免受脑白质病变的影响，表明神经血管炎性反应对于脑白质病变的影响。(4)内皮功能障碍：偏头痛患者在多个时期均出现内皮功能障碍，随后出现内皮损伤，微小血管反应障碍，从而发生动脉粥样硬化。内皮损伤后导致修复功能显著降低，进一步出现内皮功能的恶化，这一系列反应既往可能被认为是偏头痛导致脑白质损伤的机制之一。但近年来的研究却发现，经过多因素分析显示脑白质病变的发生与动脉粥样硬化的关系较弱，可能涉及动脉硬化以外的机制[47]。(5)凝血功能异常：既往发现偏头痛发作时会刺激脑血管内皮细胞释放血小板激活因子，从而进行一系列凝血通路促进微血栓的形成，其他凝血功能异常还包括凝血酶原升高、蛋白C或蛋白S的缺陷等。但一项研究也表明，偏头痛伴随脑白质损害者并未检测到抗磷脂抗体，血清凝血酶Ⅲ，蛋白C、蛋白S均正常[48]。所以现在基本认为偏头痛患者的脑白质病变与异常凝血无关。(6)遗传易感性：认为在特定的遗传背景参与之下，偏头痛患者更易出现脑白质病变，家族偏瘫性偏头痛可以增加CSD倾向，脑缺血、脑白质损伤风险随之增加。

3 偏头痛脑白质的鉴别

偏头痛引起的脑白质损害需要与其他原因引起的脑白质损害进行鉴别，如：(1)血管周围间隙(Virchow-Robin spaces,VRS)：是指围绕脑穿支动脉和小动脉周边间隙，此表现在正常成年人群中经常可以见到，尤其是在年龄偏大的人群中，血管周围间隙更加多见。此表现本身并无特殊病理意义，现阶段被认为是一种良性的解剖变异，只是在与其他疾病鉴别时才有意义。(2)多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS)：是最常见的以中枢神经脱髓鞘引起的自身免疫性疾病。头部磁共振检查中，白质病变常多发，常累及部位为脑室周围白质、视神经、脑干、小脑等，根据脑白质受累部位及伴随的临床表现特点等可鉴别。Turkoglu等[49]学者利用免疫组化法检测其血清免疫球蛋白G(IgG)与脑组织反应来探讨磁共振病变与抗神经抗体反应的关系，发现伴或不伴脑白质损害的偏头痛患者都表达出不同程度的抗神经抗体，伴有脑白质病变的患者发生率更高，而多发性硬化患者和健康人群均未显示抗神经抗体。抗神经抗体有助于鉴别临床不典型的多发性硬化与偏头痛患者的脑白质病变。此实验也从侧面再次显示炎症参与了偏头痛导致脑白质病变的发病机制。(3)伴皮质下梗死和白质脑病染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autonomic dominan arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)：是一种显性遗传性疾病，中年以后起病居多，临床上常常以反复缺血性脑卒中发作为主要表现。脑部以动脉硬化表现居多，发生脑白质缺血灶、多发性腔隙性梗死等。脑白质病变病灶多见于额叶、颞叶、顶叶等。在普通偏头痛患者中，白质异常的发生率是可变的，在有长时间不典型先兆和白质异常的偏头痛患者中，应高度怀疑是否存在CADASIL。且有学者提出CADASIL的脑白质病变有时可能是继发性头痛的原因，所以两者的鉴别就显得格外重要。

4 偏头痛伴有脑白质病变患者的预后

伴有脑白质病变的偏头痛患者的预后，各项研究的结果比较一致，均显示伴有脑白质病变的偏头痛患者预后不良。Xie等[13]对33例偏头痛患者进行了为期3 y的随访研究，发现偏头痛未改善组中有较高的脑白质病变，发生率(55.6% vs 13.3%,P=0.027)。2019年Nagarajan等[50]发现脑白质高信号与散发性偏瘫偏头痛(SHM)有关，提示白质高信号偏头痛患者要预防散发性偏瘫偏头痛的可能。有研究发现脑白质分级越高，偏头痛程度越重。因此，在临床工作中应积极治疗偏头痛而预防脑白质病变。

5 总 结

综上所述，偏头痛与脑白质损害存在着复杂的双向关系，伴有脑白质病变的偏头痛患者多预后不良明确，临床医生仍然以控制偏头痛的发作，预防偏头痛患者脑白质损害为主要任务。偏头痛导致脑白质损害机制尚不十分明确，有待深入的更多的基础研究。