间歇性禁食与心血管疾病的研究进展

王顺 吴钢 王志华

热量限制(caloric restriction)最早被发现可延长动物的寿命，随后对动物和人的研究表明，热量限制还可改善代谢紊乱、延缓衰老和改善衰老相关的慢性疾病[1]。但过去数十年研究表明，热量限制的依从性较差。间歇性禁食(intermittent fasting)是在不同的时间段内不消耗或消耗少量热量的饮食方法，其作为热量限制的替代品，近年来受到越来越多的关注。目前，间歇性禁食在人体的短期安全性和依从性已得到肯定，而且人体因其获得的整体益处并不亚于甚至超过热量限制[2-5]。另外，间歇性禁食与热量限制或运动相结合能获得更大的益处[6]。间歇性禁食不仅延长动物寿命，还在动物和人中减轻体重、改善代谢紊乱、延缓衰老和改善多种慢性疾病，包括糖尿病、心血管疾病、神经退行性脑疾病、癌症、多发性硬化和炎症性肠病等[1-3，7-15]。本文主要总结间歇性禁食在心血管疾病及其相关危险因素中发挥的作用，并就其存在的问题进行讨论。

1 间歇性禁食

1.1 间歇性禁食的分类

间歇性禁食主要有以下三种形式：(1)限时进食(time restricted feeding)，每天进食时间在6～12 h内；(2)隔日禁食(alternate day fasting)，一天随意饮食后一天禁食或少量热量摄入；(3)周期性禁食(periodic fasting)，每周禁食或少量热量摄入1～2 d[1，10]。其他间歇性禁食的形式将不在此讨论。

1.2 间歇性禁食的作用机制

间歇性禁食通过延长每天或每周数日的禁食时间，引发从肝源性葡萄糖到脂肪细胞源性酮体的代谢转换[16]。酮体不仅是禁食期的能量来源，也可作为信号分子而影响多种分子的表达和活性，其中包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、NAD+、去乙酰化酶(sirtuins)、多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)、CD38、脑源性神经营养因子(BDNF)和肝细胞核因子4α(HNF4α)等[16]。间歇性禁食通过这些分子发挥作用。

另外，动物已经进化出适应食物短缺的能力，而大多数人如今很少出现能量摄入不足。间歇性禁食能够触发动物进化上保守性的和适应性的细胞反应，主要有降低合成代谢、增强应激抵抗力、促进线粒体生物发生、改善血糖血脂代谢、增强抗氧化防御、抑制蛋白合成、促进自噬、抑制炎症、增强DNA修复和促进细胞存活等[16]。这一系列的细胞反应将改善和保护机体状态。

近期研究表明，间歇性禁食通过重塑肠道菌群，不仅促进白色脂肪褐变、减少肥胖和改善代谢紊乱，还能缓解自身免疫性疾病和糖尿病引起的认知功能障碍[9，14，17]。另外，限时进食通过调节进食和禁食时间以维持昼夜节律，进而改善代谢稳态、肌肉功能和心脏功能[18-20]。这些结果表明，肠道菌群和昼夜节律介导了间歇性禁食的保护作用。

2 间歇性禁食与心血管疾病及其相关危险因素

2.1 间歇性禁食与肥胖

隔日禁食可降低高脂和低脂喂养小鼠的体重、体脂、内脏脂肪比例和脂肪细胞大小，同时维持非脂肪质量[6，17]。隔日禁食还可降低大鼠体重[6]。小鼠和大鼠的体重降低程度与其遗传背景密切相关[6]。限时进食可不依赖于能量摄入的减少而降低多种喂养条件下小鼠的体重、全身脂肪堆积及脂肪组织炎症[8]。即使在缺乏昼夜节律的小鼠，限时进食也可减轻高脂喂养引起的体重增加和全身脂肪堆积，同时维持甚至增加非脂体重[20]。另外，循环瘦素含量降低而脂联素水平升高[20]。上述证据表明，间歇性禁食可减轻小鼠和大鼠的肥胖，但与其遗传背景关系密切。

间歇性禁食可降低超重和肥胖者的体重、体脂和腰围，甚至在高脂饮食下[6]。在正常体重者，间歇性禁食可降低或维持体重、减少体脂和改善脂肪与非脂肪质量比例[2，6]。间歇性禁食在减轻体重和体脂的能力上与热量限制相当，而其与热量限制或运动结合更有利于体重减轻[4，6]。同样，体重下降伴随着瘦素减少和脂联素增多[6]。这些结果表明间歇性禁食可改善人体肥胖。

2.2 间歇性禁食与糖尿病

隔日禁食可降低小鼠和大鼠的空腹血糖和胰岛素水平，其降低程度可达到甚至超过热量限制，同时增强胰岛素的敏感性[6，17]。另有研究显示，隔日禁食4周可改善大鼠葡萄糖耐量，而8个月却引起糖耐量异常，这可能与氧化性胰岛素受体失活有关[6]。限时进食可在多种喂养条件和不减少能量摄入的情况下降低小鼠血糖和胰岛素，改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，并且与禁食时间呈正相关[8]。另外，每周仅5 d限时进食也可维持保护作用。在缺乏昼夜节律的小鼠，限时进食也可降低血糖和胰岛素水平，改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗[20]。限时进食可改善链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠的葡萄糖耐量，并提高胰岛素水平，可能与胰岛β细胞保存相关[6]。限时进食还可改善沙鼠因高能量饮食而产生的糖耐量异常和糖尿病[6]。上述证据表明，间歇性禁食可降低小鼠、大鼠和沙鼠的空腹血糖和胰岛素水平，同时改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。

间歇性禁食可降低健康者的胰岛素水平和改善胰岛素敏感性，同时降低糖尿病前期患者和2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、胰岛素和胰岛素抵抗，但对血糖的影响目前并不一致[3，6]。隔日禁食和周期性禁食降低空腹胰岛素和胰岛素抵抗的幅度较热量限制更大[5-6]。周期性禁食可对热量限制产生胰岛素增敏作用[6]。另外，限时进食还可提高β细胞的反应性[3]。值得注意的是，非肥胖者在隔日禁食后葡萄糖耐量和胰岛素反应具有性别差异[6]。这些结果表明，间歇性禁食可降低人体胰岛素水平和胰岛素抵抗，但需注意性别差异。

2.3 间歇性禁食与高脂血症

隔日禁食可降低高脂和低脂喂养小鼠的循环三酰甘油和总胆固醇水平[6]。另外，在不同营养成分喂养下，限时进食可在等能量摄入时降低小鼠循环三酰甘油和总胆固醇水平。在缺乏昼夜节律的小鼠，限时进食也可预防循环三酰甘油和总胆固醇的升高[20]。值得注意的是，隔日禁食可损害低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体敲除小鼠的血糖和血脂代谢[6]。上述证据表明，虽然间歇性禁食可降低小鼠的三酰甘油和总胆固醇水平，但对遗传性高胆固醇血症的小鼠可能有害。

隔日禁食和周期性禁食可不同程度地降低循环三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)浓度，且三酰甘油下降程度与体重下降呈正相关，但不影响高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)浓度[10]。另外，隔日禁食还可增加LDL粒径[6]。近期研究显示，在非肥胖健康者中，隔日禁食(>6个月)可降低循环总胆固醇、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平，而HDL-C无变化[2]。在肥胖糖尿病前期男性中，限时进食不影响LDL-C和HDL-C水平，同时增加三酰甘油和总胆固醇，这可能与未能匹配检测前的禁食时间有关[3]。另外，在肥胖的代谢综合征患者中，限时进食可显著降低总胆固醇、LDL-C和非HDL-C，这些改变并非全部归因于体重下降。LDL颗粒数和HDL-C呈现下降趋势，而三酰甘油无明显变化，可能由于服用他汀类药物。这些结果表明，除外限时进食对三酰甘油的影响尚不明确，间歇性禁食可有效降低循环三酰甘油、总胆固醇和LDL-C浓度，而不改变HDL-C。

2.4 间歇性禁食与高血压

隔日禁食可改善大鼠主动脉内皮依赖性血管舒张功能和心血管应激适应反应[6]。隔日禁食可降低大鼠的收缩压、舒张压和舒张压变异性，且在1个月后变得明显，但大鼠随意饮食后血压迅速恢复[6]。血压降低可能与BDNF增强脑干心迷走神经胆碱能神经元的活性有关[6]。上述证据表明，间歇性禁食可降低小鼠和大鼠的血压。

隔日禁食可降低非肥胖健康者的心率、收缩压、舒张压、动脉压、脉压和脉搏波传导速度[2]。限时进食可不减轻体重而降低肥胖糖尿病前期男性的收缩压和舒张压，血压的改善可能与胰岛素降低相关[3]。另外，限时进食可降低肥胖的代谢综合征患者的收缩压和舒张压。上述受试者血压均处于正常或高血压前期状态，表明间歇性禁食能同时改善正常血压者和高血压前期者、肥胖和非肥胖者的血压水平，且可不依赖体重下降。

2.5 间歇性禁食与冠心病

隔日禁食可减轻小鼠的缺血再灌注损伤，却对溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)杂合子小鼠无保护作用，提示自噬溶酶体机制介导这一心脏保护作用[6]。另外，无论在大鼠心肌梗死之前或之后，隔日禁食均能减小心肌梗死面积、减少细胞凋亡和减轻炎症反应，并改善远期生存率、心脏重构和心功能，这与脂联素增加及激活BDNF/VEGF/PI3K信号通路而引起的促血管生成、抗凋亡和抗重构作用密切相关[6]。上述证据表明，间歇性禁食不仅减轻小鼠缺血再灌注损伤，还可改善大鼠心肌梗死预后。另外，肠道菌群与冠心病关系密切，可能参与了间歇性禁食的保护作用[21]。

2.6 间歇性禁食与老年性心脏病

限时进食，始于生命早期或晚期，可不依赖热量摄入减少而减轻果蝇年龄相关的心功能下降，这与T-Complex 1环复合物伴侣蛋白、线粒体电子传递链复合物和昼夜节律时钟相关[18]。另外，隔日禁食可分别通过下调ERK与PI3K信号通路和抑制氧化损伤与核因子κB(NF-κB)激活以减轻大鼠老年相关的心脏肥大和心脏炎症与纤维化[6]。这些结果表明，间歇性禁食可减轻果蝇和大鼠的老年性心脏病。

3 小结与展望

已有的动物和人体研究证据表明，间歇性禁食在心血管疾病及其相关危险因素中发挥保护作用。但是，以改善健康为目的而推荐间歇性禁食在人群中广泛实施之前，仍有许多问题需要进一步研究阐明，包括间歇性禁食的方式(禁食时间、时长和频率)、适用人群(年龄、性别、体重和健康状态)、长期依从性、安全性以及在降低各种疾病风险方面的优劣。针对上述问题，需要进行以临床结果为导向的长期随机对照试验，以确定间歇性禁食可作为一种可行的饮食和生活方式。

利益冲突：无