1例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎合并肺结核患者的药学监护

蔺丽颖，宋智慧，张 弨（首都医科大学附属北京同仁医院药学部，北京 100730）

抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）主要包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一组累及全身中小血管的自身免疫性疾病，病变累及部位最多见肾脏和肺脏，此外还可见消化道、神经系统以及五官等全身多个系统[1]。本院五官科全国知名，因此患者多以五官科症状入院，故需准确判断疾病的活动性和病情变化来决定治疗方案及疗程。

1 病例概况

患者，女性，22岁，身高168 cm，体质量57 kg。约3年前出现间断性鼻堵伴清涕，6个月前鼻堵再发加重，5个月前出现39.4 ℃的高热，随后出现双小腿及左前臂散在紫癜伴膝踝关节疼痛及尿潜血，外院按过敏性紫癜予糖皮质激素治疗效果不佳，同期出现双眼红，2个月前出现眼痛及视力下降伴头痛，20 d前于我院眼科诊断为巩膜炎。2019年4月17日查抗蛋白酶3（PR3）抗体99.0 RU·mL-1，抗核抗体、抗磷脂抗体谱及类风湿因子阴性；5月7日收入风湿免疫科。既往史：对红霉素过敏；幼年曾与结核患者密切接触数年，并曾反复出现呼吸道症状，未予诊治。入院查体：BP 128/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），眼红，耳廓外形正常，无压痛，粗测听力下降，无鞍鼻畸形，副鼻窦无压痛，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。辅助检查：结核杆菌γ干扰素释放试验0.5 pg·mL-1，肺CT示：右肺上叶尖段及左肺上叶尖后段异常密度影，慢性炎症改变可能性大。入院诊断：1）巩膜炎；2）AAV-GPA?

2 主要治疗经过

该患者5月10日予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，qd，ivgtt，疗程5 d，后予40 mg，qd，ivgtt，共3 d，并于5月12日加入抗结核治疗[利福平胶囊（0.45 g，qd）+异烟肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]。5月13日患者诉眼红、眼痛、头痛明显减轻。5月18日予口服甲泼尼龙片（48 mg，qd），复查抗PR3抗体130.0 RU·mL-1，患者诉眼红、眼痛、头痛加重。5月20日改为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，qd，ivgtt，共2 d，患者诉眼部症状改善不佳。5月22日予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠120 mg，qd，ivgtt，共3 d，同时予注射用环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.4 g，qw，ivgtt加强原发病治疗，患者眼部症状改善，但头痛未减轻。经过临床药师干预，5月25日甲泼尼龙片调整为每日三次口服（早40 mg，午16 mg，晚24 mg），患者眼部症状改善不明显，且头痛无好转，6月1日停用利福平，并逐步调整甲泼尼龙片至早32 mg，晚16 mg，4 d后患者各种不适均好转出院。

3 临床药学监护

3.1 AAV的个体化治疗

AAV是以血清中存在ANCA为主要特征性表现的一类疾病，根据2017年巴西风湿病协会（Brazilian Society of Rheumatology，BSR）拟定的AAV诱导治疗的指导[2]，糖皮质激素联合免疫抑制剂为主要治疗方案，能显著改善患者的预后，诱导治疗阶段免疫抑制剂以CTX为首选，次选利妥昔单抗、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏作用，可以抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出[3]。该患者以眼红、眼痛伴头痛及一过性高热、过敏性紫癜为主要表现，抗PR3抗体阳性，故考虑AAV-GPA可能性大，选择注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，qd，ivgtt）作为初始治疗方案且有效，后遵循个体化治疗原则逐渐减量。长期使用糖皮质激素可能出现多种不良反应[4]，如高血压、高血糖、诱发感染、骨质疏松、消化性溃疡、低血钾等，因此药师重点关注该患者住院期间血压及血糖的变化，未见异常，同时予抑酸、补钙等辅助治疗。

CTX在进入人体后通过肝脏磷酰胺酶或磷酸酶水解，转化为磷酰胺氮芥，形成氮芥类衍生物，对细胞分化、增殖进行抑制，起到免疫调节作用[4]。给药方式包括口服和静脉冲击治疗，根据2017年BSR指南[2]的建议，两种方式在诱导缓解率上无差异，口服CTX 2.0 mg·kg-1·d-1（最高200 mg·d-1）或静脉冲击每次15.0 mg·kg-1（最高1.2 g），间隔2～3周一次，直至缓解。该患者体质量57 kg，计算口服CTX积累量大于静脉冲击剂量，而且随着CTX积累量的增加，不良反应的发生风险亦增加，因此在诱导治疗阶段建议采用静脉冲击CTX 0.4 g，qw。CTX会呈现一系列毒副反应，如骨髓抑制、性腺抑制、继发感染等，因此告知患者出院后定期监测血常规及血生化，并告知可能出现的不良反应，嘱其输液期间多饮水以防出血性膀胱炎的发生；同时考虑患者未婚未育，药师告知待疾病缓解后可停用CTX，更换免疫抑制剂，如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等，以缓解其抵触用药的情绪。

3.2 糖皮质激素与利福平的相互作用

结核性病变常累及眼底，极少数情况可累及巩膜。该患者同时存在AAV及肺内陈旧结核病灶，二者均可引起巩膜炎，因此目前无法准确判断巩膜炎的直接病因。经结核病研究所会诊，建议予诊断性抗结核治疗[利福平胶囊（0.45 g，qd）+异烟肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]。患者于3 d内先后使用糖皮质激素及利福平等药物，眼部症状先改善后加重。

临床药师对患者的用药进行分析，发现眼部症状加重可能是由糖皮质激素与利福平的相互作用所致。利福平为CYP3A4的诱导剂，可加速糖皮质激素的代谢，缩短其半衰期，增加血浆清除率，降低生物利用度[5-9]。有研究[5]显示，利福平可使糖皮质激素在血中的清除率增加45%，使药物到达组织的量减少66%，建议两种药物合用时应增加糖皮质激素的剂量至少1倍，在应激状态下可能需要增加糖皮质激素4倍的剂量[10]。陈金波等[8]曾报道1例大疱性类天疱疮合并结核性胸膜炎患者在联合使用糖皮质激素及利福平后，病情无法控制，而停用利福平后5 d病情缓解的案例。Lee等[9]研究表明，利福平对糖皮质激素代谢的影响随时间而呈动态变化，在加用或停用利福平5 d内可达到最大效应的一半，而在第14 d可达到最大效应。该患者在予利福平前予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，qd，可控制眼部症状，随着糖皮质激素减量及在联用利福平6 d后，复查抗PR3抗体较前升高，提示病情控制不佳，随后仍予初始糖皮质激素剂量，疗效不佳，而当糖皮质激素加量至120 mg，qd及联用CTX （0.4 g，qw）后病情可控；但随着糖皮质激素减量，症状再次加重，因此临床药师建议医生增加糖皮质激素的剂量，必要时停用利福平。医生调整甲泼尼龙片为晨起40 mg，中午16 mg，晚上24 mg，但患者头痛、眼痛症状控制仍不佳；最终停用利福平，4 d后患者头痛症状消失，眼部症状亦明显改善，病情变化过程与文献所述相似。

3.3 利福平导致头痛的相关性分析

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，不良反应判定方法为：1）用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；2）反应是否符合该药已知不良反应的类型；3）停药或减量后，反应是否消失或减轻；4）再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应；5）反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释。

该患者入院前即有眼红、眼痛及视力下降伴头痛，在予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗过程中，眼红、眼痛随治疗逐渐好转，但头痛症状改善不明显，且于加用利福平6 d后加重，停用利福平4 d后好转，后未再复发。该患者的头痛虽与利福平没有直接的时间关系，但通过分析发现，对患者的原发病进行系统治疗后，由原发病引起的其他症状均见好转，而头痛未见改善，因此怀疑头痛与使用利福平存在时间关联性，根据不良反应的判定方法，最终判定头痛与利福平可能有关。利福平是抗结核的常用药物，不良反应较多。司果等[11]报道了1例利福平引起的剧烈头痛；李国境等[12]报道了多例利福平引起的头痛、头晕、血压升高；其他文献[13-14]同样报道了多例利福平引起头痛等流感样症状。而该患者仅有头痛，且停用利福平后症状好转，提示临床，对应用利福平后出现不明原因的头痛或头痛加重情况，应考虑其相关性，并及时调整抗结核治疗方案。

4 讨论

本案中临床药师对患者病情变化进行分析，发现糖皮质激素与利福平存在相互作用，并对药品不良反应进行判定，提前告知患者相关药物可能出现的不良反应等，协助医生解决实际问题，提示在风湿免疫科临床药师可通过以下几点开展工作：1）糖皮质激素及免疫抑制剂的用药监护，监测不良反应以提高用药安全。2）药物相互作用，协助医生把控整体用药。3）用药教育以提高患者用药依从性。经过全程化监护，临床药师在优化患者治疗方案和提高用药安全性等方面会起到一定的积极作用。