周期性放电模式的研究进展

张力壬 徐 敏 陈 凤 耿 直

上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233

脑电图是一项可以直接监测脑功能的工具，主要用于阵发性事件的评估和非惊厥性发作的检测，其本身所具有的无创、廉价、实时动态监测等优点使其在神经系统疾病中的应用越来越广泛。美国临床神经生理学学会指出，它的用途已经扩大到在选定的神经危重患者中进行缺血性检测和神经功能的预测，尤其是随着长程脑电技术及其设备的广泛应用，越来越多的新型脑电图模式被发现，这些脑电模式对疾病的诊断、干预及预后的判断具有重要意义。其中周期性放电就是持续脑电监测中一项较为常见的脑电模式，是指具有近似相等时间间隔的一连串具有相对均匀形态和持续时间的波形，可见于脑卒中、急性脑外伤、脑肿瘤、中枢神经系统感染等多种神经系统疾病中。最近研究认为，该模式与癫痫、认知障碍的发生及患者的预后具有良好相关性，临床中需要尽早识别并给予相应的干预。然而，尽管对于周期性放电模式的研究愈来愈多，但鉴于对其产生机制及临床意义认识的局限性，目前国内关于周期性放电的相关报道仍然较少，也缺乏关于周期性放电模式的指南以及专家共识。本文目的是通过对近些年国内外周期性放电模式的最新研究进展进行综述，旨在提高临床医生对周期性放电这一概念的认识。

1 定义与流行病史

周期性放电由CHATRIAN 于1964 年首次报道，它是指明显突出于背景活动的异常放电以近似相等的间隔重复出现，且至少持续6 个周期（1/s 持续6 s或6/s 持续1 s）。根据2012 年美国临床神经生理学会脑电图术语的分类，取消了以往周期性癫痫样放电的说法，并将周期性放电进一步分为偏侧周期性放电、双侧独立周期性放电和广泛周期性放电［1］。其中只位于一侧大脑半球，或虽然位于大脑半球的两侧，但双侧不对称的同步周期性放电称为偏侧周期性放电，而两侧不同步的周期性放电则称为双侧独立周期性放电，广泛周期性放电是指双侧同步且对称的周期性放电。由于不同研究的纳排标准各异以及监测时间长短不一，周期性放电模式的发生率差距较大。既往研究认为周期性放电在常规脑电图中的发病率为0.6%～3.2%［2-3］。但随着监测时间的逐渐延长，周期性放电在长程脑电监测中的患病率可达17%～40%［4］，其中偏侧周期性放电最常见，其次是双侧独立性放电，而广泛周期性放电发病率最低［5］。

2 病因

周期性放电普遍出现于多种神经系统疾病的脑电监测过程中，尤其在伴脑组织结构性改变的急性疾病中最为常见。偏侧周期性放电和双侧独立周期性放电最常见于脑卒中、脑出血、脑肿瘤、颅脑外伤等结构性脑损伤疾病的急性期，也可见于感染性疾病和代谢性疾病，而广泛性周期性放电最常见的病因是代谢性疾病，亦可见于脓毒症以及大面积脑梗死的患者［3，5-7］。

3 病理生理

周期性放电的产生机制目前尚不明确。皮质分离假说认为，周期性放电的产生与皮质和皮质下结构受损导致神经元对异常节律反应增强有很大的相关性，对周期性放电患者影像学及病理学的研究证实，78%的患者会伴皮质或皮质下或二者结构的改变［8-9］。GARCIA等则认为周期性放电的产生与突触传递障碍有关，其中兴奋性锥体细胞和抑制性中间神经元的功能障碍对周期性放电的产生具有重要意义。锥体神经元通过谷氨酸介导的突触兴奋自身和抑制性中间神经元，而中间神经元则通过γ-氨基丁酸抑制自身和锥体神经元，由于中间神经元对能量供应更加敏感，急性期的脑损伤会最先导致中间神经元活性的降低，使兴奋性锥体细胞产生去抑制状态而影响其本身的节律性活动，从而导致周期性放电的产生［10-11］。但上述理论未能解释3 种类型周期性放电的产生机制有何差异，周期性放电的相关病理生理仍需要进一步研究。

4 性质

周期性放电属于发作模式还是发作间期模式目前尚存在争议，但越来越多的学者更倾向于将周期性放电归于发作时的一种表现形式，影像学的发展为这一结论的成立提供了证据。对伴周期性放电患者行SPECT 成像的报道发现，病灶区域的高灌注与脑电图记录完全一致［12］。ASSAL等［13］对18例偏侧周期性放电患者行SPECT 监测后证实了同样的结论，所有患者均有放电区域局部脑组织的高灌注，并对其中3 位周期性放电消失的患者再次进行SPECT检查发现，原先放电区域的高灌注逐渐恢复正常水平。此外，周期性放电区域还发现有较高的代谢水平。周期性放电期间同时伴乳酸/丙酮酸升高，且放电区域较周边组织有更高的葡萄糖代谢，而既往研究认为多见于癫痫发作的患者［14-15］。1 例伴失语的昏迷患者在行脑电图检查时发现左额叶的周期性放电，通过静脉注射劳拉西泮治疗，周期性放电在逐渐消失的过程中患者的意识水平和表达能力也均得到改善［16］，为周期性放电属于发作模式提供了更多的证据支持。

5 周期性放电与癫痫

尽管目前尚不能证实周期性放电是癫痫放电的一种表现形式，但越来越多的证据表明周期性放电与癫痫的高发生率之间有显著相关性［5，17］。周期性放电患者发生癫痫发作的可能性50%～70%，显著高于脑电图正常者［2-3，5，18-20］。对神经重症病房200例昏迷患者行脑电监测研究发现，伴周期性放电的患者在随访期间均有癫痫发作，而在长程脑电图监测过程中缺乏周期性放电的患者后期发生癫痫发作的可能性逐渐下降［7］。另一项随访3 a 的前瞻性队列研究同样发现，脑电监测过程中出现周期性放电的患者是不伴周期性放电患者出现癫痫发作的7 倍［21］。对不同亚型的比较发现，单侧周期性放电比双侧或广泛周期性放电更容易导致癫痫的发生。对162 例伴周期性放电患者的研究发现，呈偏侧周期性放电的患者中，70%伴后续的继发癫痫，远高于双侧独立性放电患者的43%和广泛性周期性放电患者的29%［2-3，22］，其中癫痫的发作形式以部分运动性发作以及全身性强直-阵挛性发作最为常见，与纳入患者的病因及周期性放电的类型无显著相关性［2-3，13，18］。

周期性放电的形态和频率同样会对癫痫发作的可能产生影响［23］。PD plus（+）是指在原有波形的基础上同时叠加其他脑电活动，其中伴节律性活动或快波活动的周期性放电分别称为PD+r、PD+F，PD plus（+）在癫痫和癫痫持续状态更为常见，提示叠加额外脑电活动的周期性放电模式可能是一个更高危的癫痫发生因素［22-25］。CHRISTOPHER对100例伴附加脑电活动的偏侧周期性放电患者的回顾性研究证实了同样的观点，并且发现伴节律性活动的偏侧周期性放电（优势比13.91）比覆盖快波活动的偏侧周期性放电（优势比5.16）具有更高的癫痫发作风险［23，26］。另一项纳入重症监护病房4 772 例患者的多中心研究发现，周期性放电本身的频律也是影响癫痫发作的重要因素。偏侧周期性放电以及双侧独立周期性放电的患者癫痫发作风险会随着频率的加快而逐渐增高。而全面性周期性放电只有在频率＞1.5 Hz 时才与癫痫发作具有较高相关性，随着频率的下降，二者之间不再具有相关性［24-25］。因此，全面性周期性放电本身的频率以及附加状态的有无或许是不同研究得出全面性周期性放电与癫痫发作之间有不同关系的主要原因。许多研究并未考虑周期性放电模式的频率以及是否叠加额外的脑电模式，低频率以及不伴节律活动的全面性周期性放电所占比重过大可能会使得一些研究得出全面性周期性放电与癫痫发作之间不存在联系的结论［25］。

为进一步提高脑电图预测癫痫发作的普适性，AARON 在多个与癫痫发作相关的脑电图模式的基础上提出2HELPS2B评分标准，该评分通过将脑电图与多种危险因素相结合对患者进行评分，癫痫发作风险随赋值的升高而变大。通过将继发癫痫的可能性量化使之更适用于临床。Plus（+）的存在以及高频率与癫痫发作风险增加之间的可靠性也被很好地证实。同时值得注意的是，这个评分也将偏侧周期性放电与双侧独立性周期性放电放在同一组别，而未将广泛性周期性放电设置为危险因素。同时，该系统依据评分所得到的癫痫发作风险与多中心研究所得到的结果非常接近，将帮助临床医生短时间内准确判断患者发生癫痫的概率［26］。

6 周期性放电与患者的预后

脑电图是预测危重患者预后的一项有效工具，周期性放电伴有的代谢危机以及癫痫发作可导致继发性脑损伤，可作为患者病情加重的标志［5，14，25，27-30］。尽管各项研究采取的功能评价指标不完全相同，但多项研究表明，周期性放电通常与患者较差的预后相关［2，22，31］。相对于脑电图正常的患者，伴周期性放电的患者在卒中后1 个月及3 个月时均有更高的NIHSS评分和更高的mRS评分［2-3，32］。同时有研究发现，伴周期性放电的患者与较高的病死率有关［3，23，33］，且随着周期性放电发作时间的延长，患者的病死率及致残率逐渐增高［34-36］。对其进一步分类发现，双侧周期性放电和广泛性周期性放电往往比单侧放电的患者预后更差，其有更高的病死率和昏迷发生率，反映了更广泛的神经功能缺损［2-3，33，37］。此外，周期性放电的存在与患者较差的认知功能有关［28，35］。部分学者认为，上述研究可能会受到样本病因学的影响，但通过对病因、年龄、控制癫痫发作等其他干扰因素配对后发现，周期性放电是独立于各项混杂因素的一项患者预后的独立预测因素［2，33］。

7 周期性放电的治疗

由于对周期性放电临床意义及病理生理学了解的限制，目前对该模式的处理方式还未达成共识。部分学者认为，无论周期性放电区域的高代谢属于一种代偿机制，还是由于发作时加剧氧耗而产生的一种继发性脑损伤，周期性放电与癫痫发作以及不良预后的显著相关性提示，对周期性放电的积极干预是合理的。无论是否伴临床发作，抗惊厥药物的使用均可明显降低部分患者的病死率［2，12，22］。然而，部分研究认为周期性放电只是一种过度态，会随着病情的发展而逐渐消失，该模式的治疗与否并不会对患者预后产生显著的改善作用［38］。还有研究认为，积极治疗所带来的药物不良反应会大于治疗本身所给患者带来的益处［39］。

随着对周期性放电模式与癫痫发作以及患者病死率之间研究的进一步深入，周期性放电模式的治疗或许不能一概而论。RUBINOS最近提出了治疗的一种新模式，定义了不同情况下周期性放电模式的处理方式。该模式认为，当周期性放电伴明显与其相关的临床症状时，应合理使用抗癫痫药物。相反，当不能明确其是否为发作性时，应进一步通过苯二氮试验或传统抗癫痫药物试验等诊断性实验判断抗惊厥治疗的患者是否同时伴脑电图以及临床症状的改善。若试验结果仍不够明确时，还可以通过影像学或血清学标志物判断是否会有继发性脑损伤的产生，依此确定是否需要施加干预。该模式通过判断不同情况所给患者带来的影响判断是否需要施加干预，为干预措施的实施与否提供了可参考依据，而不是单纯根据以往的经验判断该模式可能带来的影响，体现了精准治疗和个体化治疗的原则。但大多数周期性放电的患者，尤其有结构性脑损伤的患者，临床症状的改善往往是漫长的，可能导致临床无法立即下决定；同时，即使在决定给予治疗后，治疗强度、治疗的最佳方法以及治疗结束的终点均未提及，也未对后续癫痫发作以及长期预后做进一步的判断。尽管此治疗模式在临床中的应用需进一步完善及验证，但对于一些明显高危性的周期性放电，如有以下几个因素中的两个甚至多个：单侧放电，本身节律＞2 Hz或伴快节律，持续时间较长，以及伴非惊厥性癫痫持续状态等其他脑电图危险模式转化倾向，或伴持续性神经受损的证据时，尽早积极干预，已获得越来越多学者的支持［38］。

8 展望

周期性放电是长程脑电监测过程中一种常见的脑电图模式，对周期性放电的深入了解将对患者的管理及治疗产生深远的影响，但该模式的病理生理机制以及临床意义均还需要进一步研究，尤其是形态或频率的周期性放电更可能反映发作模式，该模式与癫痫发作有何联系或区别，在神经系统疾病进展过程中如何演变，与患者的预后有何相关性，以及怎样的处理才是对患者恢复具有最好的治疗决定，仍需更大样本的前瞻性研究去探索［40-42］。

此外，尽管周期性放电对癫痫发作及预后的作用已得到证实，但相对于传统的预测手段，其是否具有更高的可靠性，以及能否将其与其他脑电指标或临床评分相结合，来进一步提高周期性放电模式在临床中的应用［43］，是将来研究中需要解决的问题。