磁共振成像增强后不同钆对比剂的体内分布与沉积及中药干预展望Δ

王军大，单雪峰，李艳艳

(1.重庆市中医院放射科，重庆 400021； 2.重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400010； 3.重庆市中医院药剂科，重庆 400021)

随着磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查率不断升高，钆对比剂(gadolinium-based contrast agent，GBCA)被广泛应用于临床疾病诊断与鉴别诊断。GBCA增强检查一直以来被认为是较为安全的增强检查方法，但近年来临床逐渐发现GBCA会以游离钆离子形式分布沉积于体内，并可能引起一定的危害，如沉积于肾内可能引起肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)，沉积于脑内及其他部位有无危害仍需循证医学进一步研究。中药目前被广泛应用于金属离子过载的疾病，部分中药能够与金属离子形成稳定络合物，促进过量金属离子排除体外。本文以“钆对比剂”“钆对比剂不良反应”“钆对比剂沉积”“钆对比剂体内分布”“Gd3+测定”“络合物机制”“gadolinium contrast agent adverse reactions”“gadolinium contrast deposition”“distribution of gadoliniuminvivo”“determination of Gd3+”和“complex mechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、SciFinder和Web of Science等数据库中组合查询2004年3月至2020年12月发表的相关文献，对GBCA的药动学、药物毒性、对比剂增强检查后体内分布与沉积情况并结合我国传统中药治疗金属离子过载的络合作用进行综述，以期为进一步减少体内过量钆离子提供帮助。

1 GBCA注射后的体内分布

MRI对比剂已被广泛用于各种疾病诊断与鉴别诊断，通常与0.9%氯化钠注射液混合注入静脉内，根据注射后与体内细胞的关系，分为细胞外间隙分布的非特异性对比剂、与特定细胞结合的特异性对比剂；根据对比剂内Gd3+与周围羟基基团结合形式，分为线性、环状对比剂；根据Gd3+注射后的体内分布形式，分为离子型、非离子型对比剂[1]。

1.1 GBCA的药动学研究

MRI增强扫描时，通过静脉内注射GBCA，其能迅速分布于机体内，细胞外分布型GBCA进入体内后能够迅速分布于细胞外液并以稳态形式分布，此种分布不具有特异性，仅存在微量与血浆蛋白结合，不能透过健康的血-脑脊液屏障；注射2 min后，GBCA以平均0.59 mol/L的浓度分布于血浆内，60 min后以平均0.3 mol/L分布，稳定状态时血浆内分布容积约为0.23 L/kg。细胞外间隙分布的非特异性GBCA通常在体内不发生代谢反应，大部分以原型药通过肾脏排出体外，少部分通过腮腺、皮肤、胃肠道和乳汁等排出体外，亦可存在部分Gd3+解离后沉积于体内，以肾脏沉积较明显[2]。与特定细胞结合的特异性GBCA在体内亦不发生代谢反应，注射早期具有细胞外分布型对比剂的部分特征，能够与血液中的白蛋白可逆性结合，而后被正常肝细胞摄取，稳定状态下总分布体积约为0.21 L/kg，<10%可与血浆蛋白结合；部分GBCA可与肝细胞结合并最终通过胆道系统排出体外，部分通过肾脏，少部分通过腮腺、皮肤、胃肠道和乳汁等排出体外，亦存在体内沉积现象，有文献报道其注射至大鼠和猴静脉系统7 d后，仍有约1%存在于体内，尤其肾实质内分布较多[3]。不同类型的GBCA在成年人、儿童及老年人中的药动学基本一致[4]。

1.2 GBCA的毒理作用

研究结果显示，GBCA注射入体内后能够释放出游离Gd3+沉积于颅内齿状核及苍白球、肾内、骨骼、肝脏和皮肤等处，沉积量与其稳定性常数、动力学稳定性及分配系数等相关。近年来，从动物实验到临床观察研究的结果均显示，多次GBCA增强检查后颅内齿状核及苍白球T1WI信号明显增高，且随着增强次数的增多，信号增高越明显[5]。亦有尸检研究结果显示，部分Gd3+会沉积于心脏、心包、肝脏、肺部、甲状腺、回肠壁、胸膜、骨骼肌、淋巴结、硬脑膜、小脑及血管壁等多个脏器[6]。目前仅发现对于肾功能不全患者，钆沉积会引起NSF，其他部位沉积未见明确组织学改变。有研究结果显示，Gd3+长期潴留体内，能够抑制网状内皮系统，导致内皮细胞功能激活；亦有研究结果显示，Gd3+能够抑制体内Ga2+，使Ga2+内流受限并抑制其下游一系列相关酶活性，如Ga2+激活ATP酶、部分脱氢酶、激酶、谷胱甘肽转移酶及醛缩酶等[7]。有研究结果显示，Gd3+沉积于肝脏时可导致肝细胞坏死，沉积于骨骼系统可影响骨转换，沉积于甲状腺可引起甲状腺功能异常，沉积于血液中可导致Ga2+测定偏差，GBCA在肾功能正常患者中有无器官聚集、器官损坏尚不清楚[8]。由此可见，过量Gd3+长期潴留体内会引起部分器官损伤。

1.3 GBCA解离的机制

GBCA的稳定性受到体内金属离子、pH、氧化应激或细胞凋亡等炎症机制影响。GBCA注入体内后，体内存在的金属离子如Cu2+、Fe3+、Ca2+或Zn2+可与GBCA发生碰撞并与钆的配位键结合，促使Gd3+解离，沉积于体内；GBCA亦可被磷酸盐及碳酸盐置换，其解离得到促进，使Gd3+沉积增多[9]；GBCA解离亦受pH影响，随着血清pH降低，GBCA螯合物稳定性降低，Gd3+越容易被释放[10]。因此，Gd3+沉积受多种因素影响，其为MRI增强检查后不可避免的过程。

1.4 GBCA的排泄情况

GBCA的血浆清除半衰期为1.33～2.13 h，平均半衰期为1.8 h。有研究结果显示，非离子线性GBCA稳定性常数约16.9～22.6，动力学稳定性约为35 s至10 min，分配系数约为0.001～0.007，进入机体内分布于细胞外间隙，半衰期约为20～100 min，24 h内以原型药随尿液排出体外，无重吸收或再排泌过程，约20%的Gd3+增强检查后沉积于机体内；环状离子型GBCA较为稳定，其稳定系数约为21.8～25.8，动力学稳定性约为3 h至1个月余，分配系数约为0.006～0.010，注射2 h后50%随尿液排出体外，14 d后84%排出体外，15 d以上存在微量或<2%沉积于体内[11]。因此，目前认为非离子型GBCA的稳定性最差，离子型环状GBCA的稳定性最佳。有学者对GBCA静脉注入体内后的长期变化进行研究，观察2周内连续8次注射GBCA、每次注射量1.8 mmol/kg的大鼠小脑深部核信号强度的改变，通过电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)和激光消融ICP-MS测量GBCA脑内沉积情况，结果显示，给予GBCA 5、26和52周后线性GBCA在小脑内有沉积改变，Gd3+平均分布浓度为1.91～3.38 nmol/g；环状GBCA的脑内沉积较少，Gd3+平均分布浓度为0.04～0.08 nmol/g；线性与环状GBCA注入体内1年内，小脑深部核信号强度升高会持续存在，5周内Gd3+沉积会持续存在[12]。由此可见，无论线性或环状GBCA增强检查后，体内Gd3+都会沉积，且5周内不会消失。

2 GBCA沉积体内的不良反应及常见沉积部位

2.1 GBCA沉积体内可发生急性不良反应

目前，关于GBCA急性不良反应的报道较多。既往认为是过敏样及生理性不良反应，未得到足够的认识。近年来，随着GBCA增强检查的使用率逐渐升高，其所致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)逐渐被学者重视。有学者认为，非离子型线性对比剂的安全性最高，其通过回顾性分析对比剂致ADR发生率发现，环状GBCA所致ADR发生率为非离子型线性GBCA的8倍[13]。该研究结果后被2019年的《钆对比剂临床安全性应用中国专家建议》再次提及。有研究结果显示，大环状GBCA发生ADR的概率高可能与其结构有关，环状GBCA更易与体内离子或蛋白等碰撞，且可能与部分蛋白质结合形成蛋白结合型GBCA；另一方面，线性GBCA虽然被认为发生ADR的概率较小，但其亦存在体内解离风险[14]。还有研究结果显示，线性GBCA进入体内后，虽然与体内蛋白质等物质碰撞概率减小，但其在体内潴留时间较环状GBCA长，因此增加了其体内解离风险[15]。综上所述，GBCA存在ADR风险已明确，且其风险可能与蛋白结合及离子状态有关，此种结合方式不可避免，只能通过严格控制适应证使之减少；而GBCA以蛋白结合型存在体内能够引起机体损伤，其中NSF已被明确证实存在，此外，GBCA亦可沉积于心脏、心包、肝脏、肺部、甲状腺、回肠壁、胸膜、骨骼肌、淋巴结、硬脑膜、小脑及血管壁等多个脏器内，沉积后是否能够引起相应损伤或沉积量多少能够引起损伤目前尚未明确，仍需进一步探索。

2.2 钆沉积体内的常见部位

体内金属离子沉积过多会导致各种疾病，如铜过载易引起肝豆状核变性，铁过载易引起肝纤维化甚至肝硬化及肝细胞瘤，钆离子过载易引起NSF，体内其余部位沉积所致改变目前尚不明确。因此，所有物质均具有一定的毒性，在合理剂量内暂时不会表现出毒性，一旦剂量超出人体内合理剂量即可引起相应毒性改变。钆螯合物既往被认为是相对安全的物理状态，但近年来，临床多个病例报告及动物实验结果显示，不同类型GBCA均可造成Gd3+沉积，沉积于各部位引起不良反应的Gd3+剂量仍需更多文献支持[16]。其中Gd3+肾脏沉积目前已被证实，脑内、骨内及其他部位的沉积量仍需进一步探索。临床目前观察GBCA主要的ADR表现较多，轻度ADR较常见，主要表现为红疹、丘疹、唾液分泌增多、咳嗽、头晕、头痛、喉不适及胸闷等；中度ADR以恶心、呕吐、皮肤脱皮、呼吸困难、心律失常及意识不清等较常见；重度ADR以吞咽困难、肺水肿、呼吸窘迫综合征、呼吸暂停、呼吸衰竭、昏迷、休克、呼吸困难及心脏骤停症状等较常见，以上轻、中、重度ADR与GBCA沉积是否具有相关性，仍需进一步证实[17]。

2.2.1 GBCA脑内沉积：目前，较多研究结果已经明确脑内沉积与GBCA呈剂量依赖性关系。有研究通过连续6次以上注射GBCA后发现，Gd3+能够沉积于苍白球、丘脑、齿状核及脑桥等处，表现为增强检查前后上述位置T1WI平扫呈高信号改变。随后有动物实验结果显示，Gd3+沉积与GBCA螯合剂结合形态有关，认为非离子型线性GBCA更易沉积于颅内，环状GBCA少见，该现象与GBCA螯合剂解离程度有关[18]。亦有研究通过ICP-MS法检测行多次MRI增强检查患者尸体Gd3+沉积情况，发现应用线性对比剂患者脑内苍白球和齿状核Gd3+含量明显升高，通过进一步透射电子显微镜和电子探针显微镜明确证实苍白球及齿状核存在Gd3+沉积。基于此，美国食品药品管理局建议，肾功能不全者禁用GBCA，妊娠期妇女及儿童慎用；同时，欧洲药品管理局提出个人剂量制度化，明确每次GBCA的剂量，通过评分来衡量GBCA使用是否合理。临床中能够观察到多次行GBCA增强检查者存在Gd3+颅内沉积，有学者猜测其可能与转运体介导机制、载体介导机制或被动运输有关[19]。但到底与哪种机制有关尚需进一步研究，总体而言，GBCA增强检查后Gd3+能够在颅内沉积。目前，对于Gd3+体内沉积的清除机制尚处于初期研究。有研究通过对比GBCA与相同渗透压的氯化钠注射液静脉注射后的大鼠模型，观察注射GBCA1周后或20周后大鼠血液及脑内钆含量，进而分析体内对于Gd3+沉积的清除机制，结果显示，注射GBCA 20周后Gd3+沉积率降低43%，因此认为体内存在Gd3+沉积的清除机制[20]。亦有研究通过反复注射GBCA观察颅内沉积现象及长期Gd3+沉积随访情况，结果显示，Gd3+沉积后清除率极低，5个月内基本无明显清除，1年内清除率约25%[21]。一项对于多次应用GBCA患者的问卷调查结果显示，65%的患者存在意识模糊、注意力集中困难、耳鸣、吞咽困难和发声困难等情况，76%的患者存在视觉减退、干眼症和眼部充血等情况[22]。因此，各种GBCA增强检查后的Gd3+沉积不容忽视。

2.2.2 GBCA肾内沉积：目前认为，Gd3+沉积体内对肾脏伤害较大，其能够刺激肾脏发生NSF，尤其对于肾功能不全、近期行重大手术、血栓和全身炎症反应者，Gd3+长期潴留于肾内或血液系统内，进而促进纤维细胞增多，最终引起NSF[23]。实验结果证明，NSF不仅局限于肾脏，其亦能够引起心脏、皮肤的纤维化改变，欧美国家中以皮肤改变较明显，对NSF患者的皮肤组织活检结果显示，主要病理过程为皮肤组织紧缩、增厚硬化及皮下水肿改变，增厚或水肿的皮肤组织中可检测到Gd3+存在[24]。一项对于多次应用GBCA患者的问卷调查结果显示，71%的患者存在肤色改变、红斑和皮肤损伤(溃疡、丘疹、斑点、小结或其他损伤)，59%的患者存在皮肤体温降低、头发脱落以及皮肤瘙痒情况[22]。因此，Gd3+过量沉积对于人体存在较大伤害。

2.2.3 GBCA骨内沉积：GBCA亦可引起骨内沉积。研究结果显示，不同类型GBCA均可引起骨内沉积，其中离子型线性对比剂的沉积率较高，约为非离子型线性对比剂的2.5～4.0倍，且1%～2%的GBCA可于骨内沉积8年以上[25]。亦有研究通过ICP-MS法分析髋关节置换者骨内沉积情况，发现术后患者股骨内Gd3+沉积明显，且骨小梁较骨皮质沉积多[26]。一项对多次应用GBCA患者的问卷调查结果显示，59%的患者存在疼痛(持续疼痛)、烧灼痛、麻木、刺痛或针刺感(感觉异常)、深部骨痛以及触电样疼痛症状，疼痛部位多位于四肢(足、腿、手和手臂)、髋、关节和肋骨[22]。但目前对于Gd3+骨内沉积的具体危害尚不清晰，仍需较多临床观察研究。

2.2.4 GBCA在体内其他部位的分布与沉积：GBCA在体内亦可于多个部位沉积，除皮肤、骨关节、颅内、肾脏和心脏外，近年来亦在肺组织、肝脏和淋巴结等器官内发现Gd3+沉积现象，且沉积处多位于血管内或胞内钙化处[27]。但沉积机制仍需进一步研究。总之，MRI增强扫描，GBCA在体内能够解离成Gd3+，Gd3+沉积于体内多个脏器，且Gd3+沉积与对比剂种类、注射次数和剂量等密切相关，其安全性不容忽视[22]。未来需在减少Gd3+沉积方面进一步探索，为患者提供更多的帮助。

3 中药干预机制与展望

3.1 GBCA增强检查后Gd3+含量测定

钆为稀土元素，其凭着自身的光电磁等性质被应用于MRI影像诊断，但近年来发现Gd3+沉积过多亦会引起体内各脏器损伤，因此，检测多次GBCA增强检查后体内Gd3+沉积具有重要意义。ICP-MS能够有效检测体内各种微量元素的含量，对于人体内低于ICP-MS检测阈值者，可通过联合高效液相色谱法、以酸作为洗脱液，最终能够有效检测GBCA增强检查后体内Gd3+的含量[28]。亦有研究通过整合表面离子印迹技术与毛细管有机无机杂化技术，最终制备出毛细管整体柱，该技术建立了以芯片为载体的毛细管整体柱阵列微萃取平台，其与ICP-MS合用能够准确分析体内Gd3+的含量[29]。

3.2 中药干预机制——络合物机制

中药治疗体内金属离子过载有着独特的疗效。中药能够有效治疗Fe3+过载相关疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和骨质疏松症，有学者猜测中药内的有效成分可能与Fe3+形成络合物而使得过载物质排出体外。有学者研究了中药水煎液对体内过载的Hg2+、Cu2+和VO3-微量元素的影响，结果显示，中药中大黄、鸡血藤、玫瑰花、桔梗、当归、瓜萎、金钱草、鱼腥草、白芍、桂枝、土茯苓、补骨脂和红花等对Hg2+的络合能力较强，约80.26%～91.14%；玫瑰花、金钱草、土茯苓、茵陈嵩、黄芩、升麻和鱼腥草对Cu2+的络合能力较强，约56.19%～84.63%；玫瑰花、茵陈蒿、栀子、鱼腥草、丹参、瓜萎和牡丹皮对VO3-的络合能力较强，约51.31%～92.44%。该研究结果与传统中医方剂相符率极高。如《本草纲目》记载，土茯苓“健脾胃，强筋骨，祛风湿，利关节，止泄泻。治拘挛骨痛，恶疮痛肿。解汞粉、银朱毒”，客观反映出土茯苓可解Hg2+毒性。再如中医认为黄芩、升麻和鱼腥草均为清热解毒药，而肝豆状核变性的病因病机为禀赋不足，铜毒内生，铜浊邪毒，酿生湿热，火热燔灼，引动肝风，痰瘀互结，因此，黄岑、升麻和鱼腥草治疗Cu2+过载有明显效果[30]。有学者通过萃取技术，以1-(2-吡啶偶氮)-2-萘酚为络合剂，无水乙醇为助溶剂，二氯甲烷为萃取剂，通过观察Cu2+变化来评估中药水煎液与Cu2+络合的强度，得出萃取物能够有效减低Cu2+过载现象[31]。

目前，中药治疗Gd3+过载的研究极少见，主要原因为Gd3+过载为一种人为进行MRI增强检查后残留体内现象，既往未将其列入病症内，而多数研究是Gd3+络合作用在工业制剂用途方面的研究，罕有学者对于Gd3+过载后人体损伤进行研究，相信该方向会开辟中药微量元素研究的新领域。猜测Gd3+过载可能与Cu2+过载病症相似，均为禀赋不足，钆浊邪毒，酿生湿热，火热燔灼，引动痰瘀，最终使得全身多脏器损伤，因此，可先尝试应用玫瑰花、金钱草、土茯苓、茵陈嵩、黄芩、升麻和鱼腥草与Gd3+进行络合作用。

综上所述，随着MRI增强检查不断增多，GBCA的应用会更加广泛。但GBCA所引起的Gd3+过载现象目前没有办法解决，且随着GBCA使用次数的增加，发生NSF和颅内、骨内、皮肤、心脏、肺组织、肝脏及淋巴结等器官内沉积现象增多。中医药有着千年的传承，其对于金属离子过载的疾病有着独特的见解，部分中药已被证实能够减少多种金属离子过载现象，今后通过进一步研究，可为减少体内过量钆离子提供有力的帮助。