2型糖尿病患者间歇性禁食疗法的研究进展

陈亚楠，林翠霞，姜倩倩，利越萍，姜孟涵

国际糖尿病联盟报告显示，2019年全球约有4.63亿人患有糖尿病，其中约90%为2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)[1]，给全球卫生保健系统造成严重的经济负担。美国糖尿病协会指出，饮食疗法是糖尿病管理的重要环节[2]。间歇性禁食作为饮食干预的方式之一，是指禁食(16～48 h)和自由饮食周期交替，以改善身体成分和整体健康，达到预防和治疗疾病目的[3]。与传统的每日热量限制相比更易被患者接受，且降低了营养不良风险[4]。目前许多研究探索了间歇性禁食对T2DM患者的影响，本文对间歇性禁食在T2DM治疗与管理中的研究进展予以综述，以期为开展糖尿病防控提供依据。

1 间歇性禁食的类型

1.1全天禁食 全天禁食是最简单的间歇性禁食方式，通常包括每周1～2 d的完全禁食加上其他时间的自由进食，禁食日仅饮水。禁食日100%的能量限制，无论是从患者的心理还是实际操作层面都不容易被接受，导致患者耐受性差，依从性低[5]。

1.2改良禁食 在全日禁食的基础上研究人员提出了改良禁食，即在计划的禁食日，允许受试者于午餐时间(12:00～14:00)摄入20%～25%的基线热量。其中5∶2禁食为最典型的改良禁食[6]，即每周任选不连续的2 d为禁食日，其余5 d为自由进食日。还包括6∶1禁食，即每周1 d为禁食日，其余6 d自由进食。改良禁食可显著提高患者依从性[7]。

1.3隔日禁食 隔日禁食是指自由进食日和禁食日交替进行[8]。禁食日可允许受试者于午餐时间摄入20%～25%的基线热量[9]。隔日禁食是目前国内外学者最为关注的干预类型[10]。相关研究表明，隔日禁食患者报道的饥饿感强，失访率较高[3]。但有研究发现，与其他间歇性禁食类型相比，隔日禁食减重速度更快，平均每周减重0.75 kg[6]。

1.4限时禁食 限时禁食是指在一个严格定义的时间窗口内(6～8 h)随意进食，其他时间严格禁食。通常进食时间窗口为10:00～18:00[11]。研究表明，限时禁食的依从性可高达97%[12]，且限时进食带来的益处与进食窗口期有关[13]，但基于目前的研究尚不能得出明确的结论。Albosta等[14]发现，随着患者对禁食方式的适应，逐渐限制进食窗口，保持一定的灵活性，可以增加患者的依从性。

2 间歇性禁食改善T2DM的作用机制

2.1代谢转化 间歇性禁食可实现机体能量的间歇性亏空，触发代谢转换。禁食10～14 h后，肝糖原储存耗尽，机体开始从葡萄糖氧化供能向脂肪酸氧化供能转化，代谢从脂肪储存和脂肪合成转移到脂肪动员，脂肪组织分解脂肪酸和酮体为人体供能[9]。禁食期间胰岛功能得到充分休息，脂肪燃烧可达到体质量减轻的目的。

2.2应激抵抗和激素变化 细胞通过参与协调的适应性应激对间歇性禁食做出反应，从而导致抗氧化防御、DNA修复、线粒体生物发生和自噬及炎症下调的表达增加[15]。间歇性禁食可通过自噬溶酶体途径保持细胞器质量，以提高β细胞存活率[16]。还可调节脂肪组织的内分泌功能，瘦素的减少、脂联素的增加可调节胰岛素活性，降低胰岛素水平，改善β细胞功能[5]。

2.3肠道微生物群的重建 肠道菌群失调是T2DM及其并发症发生发展的重要影响因素，表现为“糖尿病-肠道菌群-炎症因子-糖尿病并发症”四角关系[17]。间歇性禁食能够诱导肠道菌群重塑，肠道菌群的改变与减脂、减重、降血糖显著相关[18]。但具体的分子信号途径有待进一步研究，且目前间歇性禁食改善肠道菌群的研究多集中在动物试验中[19]。

3 间歇性禁食的实施效果

3.1改善代谢指标

3.1.1糖代谢改善 越来越多的证据表明，间歇性禁食对T2DM患者短期至中期的血糖稳态有好处。Arnason等[20]的研究发现，2周的限时禁食可以使T2DM患者的空腹血糖达标率增加2.5倍。栗晓华[21]进行的改良禁食研究结果发现，禁食组空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后2 h血糖等的改善情况显著优于对照组。一项系统评价结果显示，12周的间歇性禁食干预能够使T2DM患者的糖化血红蛋白下降0.2%～1.0%，但干预结束后12～18个月的随访过程中显示没有持续的血糖改善[22]。目前关于间歇性禁食长期疗效的研究较少，间歇性禁食对于T2DM患者是否长期有效，仍需要大量研究验证。目前的研究在评价间歇性禁食对T2DM患者的效果时，普遍关注糖化血红蛋白这一临床客观指标，但其并不能反映血糖的可变性。在今后的研究中应观察反映血糖波动的监测指标，如平均血糖波动幅度、最大血糖波动幅度等，有助于医护人员为患者提供及时的干预。

3.1.2减轻体质量，降低内脏脂肪含量 肥胖是T2DM的独立危险因素，禁食状态下，瘦素-下丘脑-垂体-肾上腺信号轴调控白色脂肪组织分解，对体质量有调节作用。Arnason等[20]的研究发现，2周的限时禁食可使T2DM患者的平均体质量减轻5.5%。Zubrzycki等[7]的研究中，对T2DM患者进行8周、12周和6个月的隔日禁食后，患者体质量分别下降5.8%、6.5%和7.8%，体质量下降的百分比随禁食持续时间的延长而增加。有研究显示，T2DM患者的内脏脂肪减少百分比与体质量减少百分比非常接近[6]。Varady等[23]研究发现，内脏脂肪减少6%，对应的体质量减轻7%。Bhutani等[24]的研究发现，内脏脂肪减少4%，对应的体质量减轻4%。但是内脏脂肪的变化主要通过腰围间接评估，今后的研究中应使用更可靠的技术(如磁共振成像)来测量内脏脂肪量的准确变化。

3.2延缓并发症进展 美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会将T2DM的治疗目标描述为旨在预防或延迟并发症和维持患者生活质量[25]。Haluzík等[26]研究隔日禁食的结果发现，该疗法显著改变了小鼠的肠道微生物群组成，牛磺脱氧胆酸浓度增加并激活视网膜神经细胞中牛磺脱氧胆酸TGR5受体，从而可预防视网膜病。张洪波[27]的研究发现，28 d的隔日禁食，通过“肠-脑”轴介导改善了T2DM引起的小鼠的认知障碍，该疗法对糖尿病引起的认知功能有保护作用。有研究发现，间歇性禁食可以通过减轻氧化应激水平来延缓糖尿病肾病的进展[28]。目前在动物试验中可观察到间歇性禁食在延缓糖尿病并发症进展方面效果显著，但动物实验结果是否能推广到临床中，仍需要大量研究验证。

3.3减少胰岛素剂量 间歇性禁食可通过减少患者对胰岛素的需求从而节约医疗成本。Furmli等[29]进行的为期7～11个月研究，对3例T2DM患者进行3次/周的改良禁食，结果发现，3例患者在开始间歇性禁食的5～18 d后能够停止使用胰岛素治疗，且患者的糖化血红蛋白、体质量、腰围等多项指标均有明显改善。Carter等[30]的一项为期52周的研究中，137例T2DM患者被随机分为5∶2禁食组和热量限制组，研究结果发现，与热量限制组相比，5∶2禁食组的胰岛素剂量减少了约50%。

4 间歇性禁食的注意事项

4.1间歇性禁食前的评估 间歇性禁食前的临床评估对保障T2DM患者安全禁食至关重要。评估内容包括患者生命体征、血液生化指标、形态学指标(腰围、臀围)及患者心理状态、患者疾病管理自我效能等。空腹或餐前血糖>16.7 mmoL或糖化血红蛋白>9%、近3个月内有复发性低血糖/低血糖后意识不清史、近3个月内出现糖尿病酮症酸中毒/高渗性高血糖状态、从事高强度体力劳动、孕妇等不建议禁食[31]。此外需对患者进行药物剂量的评估和调整。目前T2DM患者间歇性禁食期间药物安全性管理缺乏临床实践指南的指导，药物调整是基于已知的药物机制和已知药物不良反应[32]。在禁食期间可优先选择平稳控糖且低血糖风险低的药物[31]。

4.2血糖监测 间歇性禁食期间可能会出现血糖波动，需要考虑血糖变异性问题，较大的血糖变异性与糖尿病微血管并发症的发生、发展有密切关系。建议患者每4小时测量1次血糖，有任何低血糖症状或不适时，应立即测量血糖。根据现有证据，间歇性禁食在医疗监督下对T2DM患者是安全的[22，30，33-35]，仅在使用胰岛素或磺脲类药物治疗的T2DM患者中低血糖的风险增加，对于使用磺脲类药物或胰岛素的患者，鼓励其更频繁地监测血糖，通过动态持续血糖监测系统进行血糖监测，以提供实时血糖信息，有助于及时干预。若无条件实施动态血糖监测，建议每2小时测量1次血糖[31]，以预防低血糖事件。如果出现低血糖症状，立即检查血糖水平，并终止禁食。

4.3终止禁食疗法指征 在禁食过程中当患者出现以下任一情况时[35-37]，应立即终止禁食，并给予相应处理：血糖<3.9 mmol/L；血糖>16.6 mmol/L；脱水；严重心律失常；严重胃反流症状；严重电解质紊乱(钾离子<3.0 mmol/L、钠离子<125 mmol/L、氯离子<90 mmol/L)；循环抑制(心率<45次/min、收缩压<70 mmHg和/或舒张压<40 mmHg)。

4.4保障患者机体基本营养需求 专科医生、护理人员、营养师等共同为禁食期间的T2DM患者制订餐谱，根据患者标准体质量及体力活动情况计算患者每日所需热量，并估算禁食日的热量摄入量，按照43%碳水化合物，34%蛋白质和19.5%脂肪，3.5%维生素、矿物质和微量元素设计餐谱，主要包括新鲜果蔬、全谷物、大豆制品和脱脂牛奶等[38]。患者禁食期间的热量摄入严格遵循餐谱，并建议患者在禁食期间补充充足的水分。鼓励患者在进食日选择营养丰富的食物和摄入充足蛋白质[31]。多数研究中进食日的营养素摄入没有具体要求，部分研究要求患者在进食日摄入125%～150%的基线能量[22]。营养师定期随访，以确保患者营养需求得到满足。

5 促进间歇性禁食的策略

5.1强化禁食前教育 健康教育对于保障T2DM患者安全禁食至关重要。AlKhaldi等[39]的研究发现，禁食前针对性教育(饮食调整、体力活动、血糖监测、药物剂量、识别和管理急性并发症)可以增加患者对安全禁食的信心。El Toony等[40]对T2DM患者进行针对性的个体化糖尿病教育，研究结果显示，患者低血糖及其他急性并发症风险发生率显著降低，低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等的改善效果较好。Ben Jemaa等[41]研究显示，营养教育计划的实施可积极影响患者对禁食的依从性。上述研究表明，针对性教育可以使患者对间歇性禁食有充分了解，消除安全性顾虑，指导患者在禁食期间改变生活方式，保证疗效。

5.2运用新兴技术加强随访期管理 禁食期的随访是安全禁食的关键。随着互联网移动医疗的发展，远程及移动医疗信息技术在糖尿病患者管理显示出巨大优势[42-43]。血糖监测、药物剂量、热量摄入等均可实现数字化并远程访问，便于医护人员及时获取患者禁食期的健康状况。Arnason等[20]对T2DM患者居家间歇性禁食期间通过智能手机拍摄食物图像，并上传到服务器进行食物摄入量的估计，医护人员通过服务器获取数据并及时做出反馈，且医护人员可通过服务器提醒患者完成禁食目标。研究结果发现，患者每日自我报告的依从性为100%，且60%的患者在研究结束后有继续间歇性禁食的打算。互联网移动医疗技术提高了监管的便利性，也可增加医患互动频率，是建立长期监督机制以维持间歇性禁食长期疗效的解决方案之一。

5.3发挥基层卫生服务中心的监督作用 医学饮食治疗是糖尿病管理的重要途径，也是未来社区卫生服务中心的重点发展方向之一。应充分发挥和利用三级卫生保健网络，促进社区卫生服务中心构建间歇性禁食干预的管理模式，积极发挥基层医务工作者的作用，使T2DM患者在医疗监督下进行间歇性禁食，以提高治疗依从性，保障干预效果。

6 小结

间歇性禁食疗法可以改善T2DM患者的代谢指标、延缓并发症的发展，为T2DM患者的饮食干预提供了思路，具有良好的应用前景。但在目前的研究中仍存在诸多问题：间歇性禁食对T2DM患者的益处和风险研究仍有限。目前缺乏统一的临床实践指南，最佳的禁食方案及最佳禁食持续时间仍有待研究和阐明。建议增加多中心、大样本随机对照研究，以提升证据说服力，进一步规范禁食疗法的应用，确保该疗法的合理性和安全性，为该疗法在T2DM人群中的进一步研究提供参考。