胶原蛋白在压力性尿失禁中的作用的研究进展

杨丽晶，洪金妮，黄锦华，陈捷*

（1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属人民医院 妇科，福建 福州 350004；3.福建中医药大学附属人民医院 盆底医学中心，福建 福州 350004）

0 引言

压力性尿失禁（Stress urinary incontinence，SUI）是中老年女性的常见病，主要表现为咳嗽、喷嚏、跑跳、大笑等腹压增加的情况下，憋尿肌功能失调，尿液不自主地从尿道口溢出。在中老年女性群体中该病的发病率达到23%-45%，其中约7%的女性患者有明显的临床尿失禁症状，严重困扰着患者的日常生活和社交，但因教育程度、社会关注度、隐私等因素，重视SUI 并前往医院就诊的患者比较少[1]。目前，SUI 的病因主要包括年龄、激素水平、盆腔手术、骨盆骨折、生育等，根据其发病机制可将SUI 分为“解剖型”与“功能型”，其中因盆底部支撑组织发生功能退变导致的“解剖型”约占90%[2]。SUI的主要治疗手段包括盆底康复训练、针灸、中医中药、外科手术等，在SUI 早期和中期，盆底康复训练、中医中药、针灸等保守治疗可以取得满意的疗效，而SUI 后期，保守治疗难以控制盆底组织损伤的进展，需要进行外科手术治疗。

1 SUI 与胶原蛋白

胶原蛋白由多种糖蛋白分子经纤维母细胞合成，是构成结缔组织的主要成分。人体组织中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的含量最为丰富，构成了细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM) 的骨架，盆底组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量比较高[3]。正常盆底支持组织中的ECM 合成和降解处于动态平衡的状态，当患者发生盆底功能障碍性疾病时，上述平衡状态被打破。Bergman等发现SUI 患者阴部皮肤、宫骶韧带和圆韧带中Ⅲ型胶原蛋白的含量，比无SUI 的盆底器官脱垂（Pelvic organ prolapse，POP）患者和正常组低，其机制可能为盆腔支持结构胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ含量的减少，膀胱颈的支持力下降，传递给尿道的腹内压力减少而发生SUI[4]。Bakas 等比较盆底功能障碍患者宫颈耻骨筋膜的Ⅰ、Ⅲ型胶原发现，Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量的下降，是SUI 的发生发展的关键因素[5]。SUI 患者盆底结缔组织中，胶原蛋白的含量或类型的改变与赖氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）、基质金属蛋白酶（Matrix met alloproteinases，MMPs）、核 心 蛋 白 聚 糖（Decorin，DCN）和 转 化 生 长 因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）密切相关。

LOX 是单氨酰氧化酶类，其对铜具有依赖性，能在赖氨酰氧化酶的催化下形成共价交联，组成稳定的网状组织结构，最后产生的成熟胶原不容易被破坏。LOX 含量的降低，将影响结缔组织中胶原的含量和结构，妊娠期间LOX 表达下降，难以形成稳定的胶原纤维，易于断裂和分解，阴道壁组织发生改变，进而盆底支持功能下降[6-7]。王希娟等发现轻度SUI 患者的阴道前壁组织中LOX 蛋白含量与中、重度SUI 患者具有明显差异，而中度与重度SUI 差异无统计学意义，说明SUI 当发展到病程后期，盆底支持结构已经发生严重破损，LOX 蛋白含量已没有明显改变[8]。综上，LOX 可能是SUI 发病过程中的重要环节，但其具体机制还需进一步研究。

DCN 可减少局部组织中的Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白的含量和构成，并可降低TGF-β1 的基因表达50%以上，而TGF-β 可以促进纤维细胞生长、增殖和细胞外基质合成，与细胞外基质的增生和弹性纤维的增加密切相关，SUI 患者盆底组织中DCN 表达增强，而TGF-β 1 表达减少[9-13]。上述研究提示DCN 与TGF-β1 可能通过调控胶原蛋白的合成参与压力性尿失禁的进展。MMPs 可促进胶原蛋白的代谢，以加快细胞外基质的降解。

结缔组织中可合成胶原酶抑制剂，如组织金属蛋白酶抑 制 剂（Tissue inhibitor of met allo proteinase, TIMPs） 包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP 可与活化的MMP 结合，结合后可抑制MMP 的活性，其中TIMP-1 主要与 MMP-1、MMP-3 结合，减少Ⅰ型、Ⅲ型胶原的降解[14]。赵红等发现SUI 患者MMP-9、TIMP-1 及Ⅲ型胶原的表达均明显升高，MMP-9 与Ⅲ型胶原呈负相关，TIMP-1 与Ⅲ型胶原呈显著正相关[15]。另一个研究通过基因测序发现，在SUI 组中MMP- 1 表达上调，而TIMP- 1 表达下调，Ⅱ型胶原下调明显，说明盆底组织胶原的变性，是引起压力性尿失禁的发病因素之一，其可能与基因改变有关[16]。

2 中西医治疗对SUI 胶原蛋白的影响

SUI 的早期主要保守治疗，比如盆底康复训练、中医中药、针灸、推拿、子宫托等疗法，SUI 患者常用的盆底康复训练包括盆底肌锻炼和生物反馈，研究发现生物反馈联合盆底肌肉锻炼相较于单纯的盆底肌肉锻炼，可明显提高SUI 疗效[17]。SUI 的常用药物有雌激素、度洛西汀等，雌激素可影响胶原蛋白的合成，通过提高膀胱感觉阈值并松弛逼尿肌[18]；度洛西汀可增加膀胱容量并加强尿道括约肌收缩，改善SUI 症状。如保守疗效欠佳则需要通过外科手术进行干预，主要包括“传统阴道手术”、“腹腔镜手术”、“全盆底重建术”三大类。

2.1 中药治疗

中医学中认为女性SUI 属于“遗尿”的范畴，小便不禁者为脾、肾虚等导致气化功能失调，无法约束小便。祖国医学认为脾气衰弱，肾气不足，膀胱失约使尿液不受膀胱控制，导致膀胱的开合不善引起排尿异常。因此，补益脾肾之气，升清阳之气，均是治疗本病的关键[19]。周菲菲[20]等发现SUI 患者经不同浓度加味补中益气汤治疗后，对比无药物干预的对照组，治疗组的Ⅰ胶原蛋白及Ⅲ胶原蛋白的mRNA 表达均显著上升，其中Ⅲ胶原蛋白的表达和药物浓度有正相关的关系，其机制可能与补中益气汤增加尿道支撑组织的胶原含量有关。另一项研究表明补中益气汤可有效改善大鼠脾气虚的状态，促进胃肠蠕动，提高大鼠消化功能，使肌球蛋白磷酸化的表达升高，改善脾气虚大鼠的肌无力等症状[21]。

2.2 电针治疗

电针刺激盆底神经可提高神经肌肉兴奋性、增加肌肉收缩力和紧张度，并能有效改善盆底局部血液循环，间接增强膀胱出口闭合功能，从而提高患者控尿能力，减轻漏尿症状。张淑静的研究表明：电针可提升压力性尿失禁大鼠盆底支持组织Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白含量，同时可提高Ⅰ/Ⅲ比值，增强盆底组织的支持作用，改善尿失禁症状[22]。另一项研究表明：通过对次髎、会阳两穴进行电针刺激，可明显降低SUI 大鼠盆底支持组织DCN 和MMP-1 mRNA 表达，由此可推测电针次髎、会阳两穴，是通过减少胶原蛋白的降解，增强盆底组织的支撑作用，改善SUI 的症状[23]。

2.3 电刺激疗法

盆底电刺激(electrical stimulation，ES)指将ES 的探头置于阴道内，使用低频电脉冲ES 盆底对盆底支持组织直接进行刺激，从而达到恢复盆底功能的作用。研究发现ES 能诱导成纤维细胞增殖，提高胶原Ⅰ、Ⅲ蛋白的表达[24]。王婷婷等的研究发现：经ES 治疗后，SUI 患者的胶原Ⅰ、Ⅲ蛋白表达水平显著提高，ES 治疗可有效改善ECM 中胶原蛋白降解过多的情况，使盆底组织中的胶原Ⅰ、Ⅲ含量保持在相对稳定水平，达到维持结缔组织的支撑和抗拉伸功能的作用[25]。

2.4 激光治疗

激光治疗SUI 的作用机制是与胶原蛋白热变性有关。研究表明，激光以热脉冲的形式释放能量，破坏胶原蛋白的三螺旋分子结构，形成新胶原，从而收缩胶原纤维并改善组织的硬度[26]。为不破坏周围组织实现胶原蛋白的收缩，激光光热温度必须为60-65℃[27]。目前，应用较多的治疗SUI 的激光主要有点阵CO2激光和阴道 Er：YAG 铒激光。Pagano 等[28]通过纳入33 例绝经期患者，进行CO2激光治疗后随访3 个月发现，SUI 症状的发生频率降低，患病程度减轻，研究过程中无发生不良事件。Neimark 等[29]纳入98 例女性SUI 患者，经Er：YAG 激光治疗后随访，结果发现73%的患者临床症状得到明显改善。激光治疗虽然疗效明显、治疗时间短、安全性数高，但因研究的方法学质量稍低，需要进一步深入研究。

3 小结

盆底结缔组织对维持盆底功能有重要作用，胶原纤维是结缔组织的主要组成成分。本文通过综述发现SUI 的发病机制可能与胶原蛋白含量减少有关，尤其与Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白密切相关，进而导致盆底支撑结构力量下降、弹性降低，使盆底膀胱肌收缩力减小，导致SUI 的发生。目前，药物治疗、电针治疗及电刺激疗法等非手术治疗均可提高Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量，而激光治疗通过破坏胶原蛋白，形成新胶原，改善组织的硬度，维持盆底支持组织的弹性和韧性来治疗SUI。