THSD7A 在特发性膜性肾病中的临床意义

刘慧婷，汪裕伟通信作者)

（皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

0 引言

特发性膜性肾病（IMN）是一种肾脏特异性自身免疫性疾病，其特征是体内免疫复合物积累于肾小球基底膜和大量蛋白质渗漏进入尿液。IMN 的临床表现多种多样，有不同的进展模式，一些表现为蛋白尿的自发性缓解(长期预后良好)，另一些表现为持续性肾病综合征(最终出现终末期肾病)[1]。因此，早期给予明确诊断之后进行早期的治疗尤为重要。自2009 年Beck 等 人[2]首 次 报 道m 型PLA2R 是IMN的主要靶抗原，约70%的IMN 患者血清中存在磷脂酶A2 受体（PLA2R）的自身抗体，这种生物标志物不仅可以作为IMN诊断的标志物，还可以作为IMN 病情评估、评估疗效、预后和复发风险的指标[3]。继那之后，Tomas 等人[4]于2014 年发现154 例IMN 患者中有15 例循环中存在针对THSD7A 的自身抗体，但没有针对PLA2R 的自身抗体。有研究通过western blotting 和对THSD7A 蛋白片段和肽段的slot blotting 对1843份抗THSD7A 阳性血清进行了表征，在THSD7A n -末端区域发现了一个与PLA2R 主表位序列相同的特征基序，重要的是，PLA2R 和THSD7A 自身抗体的交叉反应是在肽水平而不是蛋白水平上观察到的，从而得出这两个自身抗原的共同基序可能是一个表位参与了IMN 的初始B 细胞触发事件[5]。因此认为THSD7A 是一种新的标志物，在IMN 中发挥与PLA2R相似的作用。该文就THSD7A 在IMN 中的作用作一简单综述。

1 THSD7A 简述

THSD7A 是一种已知的位于细胞外的1 型跨膜蛋白，这个250 kDa 的糖蛋白已经被发现含有多个包含抗原表位的区域，这些区域是免疫系统的目标[6]。Larissa Seifert 等通过对来自THSD7A 相关IMN 患者的31 份血清样本进行了Western 和native blotting 检测，确定了THSD7A 的细胞外拓扑结构为21 个血栓蛋白1 型结构域串联，其中,28 份(90%)血清样本识别多个抗原决定基域，由第一和第二n 末端结构域组成的复合物被31 例患者血清样本中的27 例(87%)识别。血清识别一个或两个表位结构域的抗thsd7a 抗体水平低于血清识别三个或三个以上表位结构域的水平。在随访中，16 名患者中有7 名患者表位识别能力下降，同时伴有抗体水平下降和蛋白尿缓解。16 例患者中有4 例在随访中表位识别模式发生了改变[7]。有研究显示表达THSD7A 的肾小球上皮细胞发生了明显的细胞骨架重排列，细胞形态发生改变，并在抗体与细胞膜结合时发生局部粘连[8]。Nicola M 通过实验证明人和兔抗THSD7A 通过改变抗体直接致病在足突细胞结构中，应力纤维的形成增加局部粘连信号的激活[9]。这些都表明，抗THSD7A 抗体可能直接破坏足突细胞的完整性，导致细胞损伤和蛋白尿[10-12]。

2 临床意义

2.1 诊断与鉴别诊断

THSD7A 在IMN 患者中并不少见，在PLA2R 阴性患者中更为常见。大量数据表明在血清抗PLA2R 抗体阴性患者中，抗THSD7A 相关MN 的患病率在亚洲国家(中国为16%[13]，日本为19%)高于欧洲和波士顿人群(14%和8%）[4]。有研究报道过极个别病例同时存在PLA2R 和THSD7A 阳性[14]，双PLA2R 和THSD7A MN 是一种非常罕见的情况。既往有研究通过酶联免疫吸附试验筛选1012I MN 患者，确定了28例双阳患者，表明患病率2.8%，符合以前报告的患病率为2%至5%（白种人或亚洲人组）[15]。在现有研究中，基本上在2.0-13.6% 的IMN 患者中存在THSD7A。一项研究中[13]12例患者(2%)出现THSD7A 相关特发性膜性肾病，占PLA2R阴性患者的16%(64 例中的10 例)。Dan Zhang 等[16]通过涉及192 例中国IMN 患者的回顾性队列研究中发现THSD7A相关的IMN 患者在中国IMN 队列中患病率较低(1.6%)，3例增强肾小球THSD7A 沉积的患者均无同时在肾脏中存在PLA2R 沉积。一项meta 分析中，10 项涉及4121 名参与者的研究最终被纳入研究。THSD7A 的患病率在所有患者中为3% (95% CI, 3%-4%)，在PLA2R 阴性患者中为10% (95% CI, 6%-15%)[17]。THSD7A 患病率相对较低，且主要在PLA2R阴性病例中表达，因此它可以作为 IMN 特异性诊断指标的补充。目前为止，在健康人群及其他除IMN 外的肾小球疾病中未检测出THSD7A,另外，THSD7A 在继发性膜性肾病(SMN)中的阳性率极低，在Ren 等[17]的分析研究中，157 名检测THSD7A 的SMN 患者中只有2 例血清中发现THSD7A 抗体阳性。另一研究中114 例继发性膜性肾病患者中只有1 例具有抗THSD7A 抗体[13]。因此，THSD7A 不仅可作为IMN 与其他肾小球疾病的鉴别诊断，在与SMN 的鉴别诊断中也有一定的价值。

但是我们在诊断IMN 的同时，我们还需对THSD7A 阳性的IMN 患者进行恶性肿瘤筛查。Hoxha 等[18]的研究中，利用组织微阵列免疫组化技术，对70 多个不同肿瘤实体的20000 多个组织点进行了检测，发现THSD7A 在不同瘤变中表达高度可变。越来越多的文献显示，THSD7A-MN 患者发生恶性肿瘤的风险增加[19,20]。然而，恶性肿瘤THSD7A 阳性的患者是否更容易发生肾脏疾病，以及THSD7A 是否为恶性肿瘤与IMN 之间的桥梁尚不清楚。但在临床中我们不应忽视THSD7A - Ab 阳性MN 的恶性肿瘤的筛查和监测，特别是胃肠道和泌尿生殖系肿瘤。

2.2 病情与活动性评估

血清抗THSD7A 抗体水平与病情严重程度相关。在Shree G Sharma 的研究中，2 例THSD7A 抗体阳性IMN 患者治疗后随访血清标本均为THSD7A 抗体阴性，患者病情缓解[21]。第一例在诊断时，患者的THSD7A 抗体滴度为1:100，在2 年后的随访中，接受皮质激素注射和强的松治疗后，该抗体滴度为阴性。第二例患者接受环磷酰胺和类固醇治疗，治疗开始后6 个月进行血清检测，THSD7A 抗体为阴性，24 个月随访显示患者蛋白尿明显降低，白蛋白及肌酐水平明显好转。THSD7A-Ab 水平下降时蛋白尿随之缓解，而且THSD7A-Ab 水平较低的患者易自发缓解。国内一项研究[22]通过对 4 例 IMN 组患者血清追踪并对比治疗前后 THSD7AAb 水平得出THSD7A 相关IMN 的血清 THSD7A-Ab 水平较低时其临床病理表现均较轻， 可达到部分缓解而未复发；血清THSD7A-Ab 水平较高时临床病理表现较重，且难以缓解而极易复发。此外抗THSD7A 抗体水平也随着疾病活性的降低而降低，一项研究中，研究初始，蛋白尿与THSD7A-Ab 水平无显著相关性，11 名THSD7A - Ab 阳性患者12 个月的随访后，其中有4 例患者蛋白尿完全缓解，THSD7A-Ab 均为阴性。有1 例患者蛋白尿没有缓解，THSD7A-Ab 持续存在[23]。抗THSD7A 抗体的消失先于蛋白尿缓解，抗THSD7A 滴度的升高预示了复发患者蛋白尿的再次出现[24]，Zaghrini 等[15]通过对1012 例IMN 患者中检测出的49 例抗THSD7A 抗体阳性患者的临床特征比较及对12 例抗THSD7A 抗体阳性患者治疗后的随访观察到活动性疾病患者的抗THSD7A 自身抗体滴度高于部分或完全缓解的患者。但是关于THSD7A 与IMN疾病活性的研究甚少，还需更进一步的临床实验证明。

2.3 评估肾移植后的复发

肾移植术后血清抗THSD7A 抗体阳性与MN 复发有着直接的关系。Nicola 等[8]描述了一例男性THSD7A 相关性MN患者的临床进展。该患者进展为终末期肾病后接受了肾移植，移植前血清抗THSD7A 抗体水平呈阳性，滴度为1:1000，移植后病人接受了标准的免疫抑制治疗,蛋白尿减少,肾功能有恢复。然而后期病人蛋白尿逐渐增加，随后的移植肾活检显示IMN 复发，患者血清肌酐水平随即升高，测抗THSD7A抗体滴度是1:200。患者在持续免疫抑制的基础上接受了2剂利妥昔单抗。随后，蛋白尿下降，抗THSD7A 抗体水平也降低了，但仍保持在1:100 的水平阳性。提示抗体导致移植肾中MN 复发。

3 结论

THSD7A 相关性IMN 的发病率低，且多存在与PLA2R 阴性的患者中，联合PLA2R 抗体的检测有助于IMN 的诊断及鉴别诊断。此外监测血清THSD7A 抗体水平可评估患者病情，并可预测疾病转归及肾移植后的复发。THSD7A 在IMN 中的抗原作用为制定诊断甚至治疗IMN 的策略开辟了新的研究领域，通过检测血液中抗THSD7A 抗体水平，对IMN 患者进行诊断和提出有效的治疗方法是非常可能的。虽然肾活检仍是IMN 诊断的金标准，但是血清学抗体的发现为IMN 的诊断提供了更安全、更快捷的途径。在以后的临床实践中，仍需大量的研究去挖掘其本身更多更大的临床用处。