支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠研究进展

邱豪，熊简

（1.重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆 400000；2. 重庆医科大学附属第一医院第一分院呼吸内科，重庆 400000）

1 ACO 定义及诊断标准

1.1 定义

2009 年Gibson 提出“哮喘- 慢阻肺重叠”概念及特征，2014 年慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）和哮喘全球创议（GINA） 共同提出了哮喘- 慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）这一术语[1]，即持续气流受限伴有部分哮喘特征及部分COPD 特征的一组临床综合征，强调ACOS 的诊断在于同时具有哮喘和慢阻肺的若干特征[1-2]。2017 年 GINA 委员会为避免将ACOS 误解为一种单一的疾病，故将其修正为哮喘慢阻肺重叠（ACO）。2020 年GOLD 指南再次印证了ACO 不在作为一种疾病，而强调哮喘、慢阻肺为不同的两种疾病，可同时出现在同一个患者身上。

1.2 诊断标准

GOLD/GINA 联合指南提出ACO 同时具有哮喘和慢阻肺的特征，具体诊断分为5 个步骤，第一步是识别出具有慢性气道疾病风险或很可能罹患慢性气道疾病的患者,并除外其他可能引起呼吸症状的原因。第二步：成人哮喘、慢阻肺和ACO 的临床综合断，并列出支持哮喘和慢阻肺的特征各11条[1-2]，当患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征数目相似时,就应该考虑ACO 的诊断。第三步：肺功能测定结果提示慢性气流受限合并不完全可逆，可对慢阻肺、哮喘、ACO 相互鉴别。第四步：初始化治疗。第五步：转诊至专业科室及医院。另外2017 年，西班牙指南将ACO 的诊断标准简化如下：（1）COPD 患者同时符合目前指南规定的哮喘的诊断标准；（2）COPD 患者同时具有支持诊断哮喘的临床特征〔如支气管舒张试验强阳性（FEV1 增加＞400mL，且改善率＞15%），和/或外周血嗜酸粒细胞＞300 个/mm3〕，符合二者之一即可诊断为ACO[3]。此外有会议记录提出了ACO 的诊断标准，其主要标准：（1）年龄＞40 岁，存在持续的气流受限；（2）有10 年以上的吸烟史或同等的空气污染暴露史；（3）40 岁前曾患哮喘或吸入气管扩张剂后FEV1 增加＞400mL。次要标准：（1）过敏史或过敏性鼻炎史；（2）肺功能2 次及以上FEV1 较基线增加≥200mL，同时改善率≥12%；（3）外周血嗜酸粒细胞计数≥0.3×109/L。推荐满足3 条主要标准加至少1 条次要标准即可诊断[4]。

2 ACO 流行病学资料

ACO 发病率存在较大差异, 在普通人群为0.9% 至11.1%,在哮喘患者中为11.1% 至61.0%,在慢阻肺患者中为4.2% 至66.0%[5]。相关研究发现，ACO 多好发于40 岁以上人群，患病率随年龄增加而增高，40 岁以下人群发病率约为10%，而＞80 岁者发 病率约为50%，儿童期或青少年期则很少发生[6-7]。ACO 较单纯慢阻肺或哮喘，有着更高的急性加重率，肺功能随病程延长恶化速度更快。ACO 目前诊断标准仍主要来自专家共识，缺乏循证医学证据支持。另一项来自韩国的研究报告称[8]，ACO 的患病率和结果高度依赖于所使用的的不同诊断标准，故相关研究运用不同的诊断方法会导致流行病数据的较大差异。

3 病因

相关临床研究发现年龄、吸烟、性别、幼儿发病的哮喘史为潜在的ACO 发病危险因素[9]。哮喘患者中有吸烟史者,气道中性粒增多，激素抵抗，肺功能严重下降，持续气道炎症致气道重塑及顽固性气道阻塞，从而诱发ACO[10]。荷兰假说认为气道高反应性(BHR)是哮喘和COPD 的危险因素。此外，一项队列研究显示，婴幼儿期肺功能低下是成年时期病发气道阻塞的危险因素，类似于成年时期吸烟、气道高反应性（BHR）、呼吸道感染等加速肺功能下降，这也提示胎儿时期即可发生气道阻塞性疾病。Hunninghake[11]等关于 MMP12基因中小等位基因 SNP rs2276109 的研究报道，发现该基因同时与哮喘儿童及COPD 患者存在相关性，可能与ACO 发病相关。

4 胸部定量CT

胸部定量CT 是一种对气道及肺部病变进行定量检测及比较的有效方法，并可以对气流受限性疾病进行有效鉴别的手段[12]。研究表明以EI（肺气肿指数）=9.9%为界值，高EI的哮喘患者与慢阻肺患者临床特点相似，因此有望成为筛查哮喘患者中合并存在慢阻肺的指标之一[13]。

5 炎性标志物

5.1 Th17、IL-17

CD4+T 细胞受到抗原刺激后可分化形成Th17,Th17 细胞产生的IL-17 可以有效地介导组织的炎症反应，从而参与炎症反应及自身免疫性疾病的发生、发展过程[14]。支气管上皮细胞上表达的IL-17 受体的激活可以诱导中性粒细胞趋化因子如粒细胞集落刺激因子或趋化因子配体8、细胞因子如IL-6 和抗菌肽如防御素和S100 蛋白的分泌[15],发挥促炎抗菌作用。有相关研究表明，ACO 患者大多由有吸烟史的哮喘患者随着病程发展逐渐出现合并慢阻肺，而IL-17 可以诱导中性粒细胞的局部聚集可能跟进展为慢阻肺过程相关，由此我们推测Th17、IL-17 与ACO 存在相关性，但仍需大量的临床数据研究进行证实。

5.2 血嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞来源于骨髓的粒细胞，嗜酸性粒细胞早期被视为是一种主要的终末端细胞毒素效应细胞，现在已经明确其在免疫应答的启动和诱导阶段也发挥着重要。2020 年GLOD 指出慢阻肺及哮喘两种疾病可能存在某些相似的临床特征（嗜酸粒细胞增高的炎症）。一项来自于西班牙的研究显示，以外周血嗜酸性粒细胞＞5%为切迹值，可以提高ACO 诊断率[16]。KOBAYASHI 研究结果提示，血嗜酸性粒细胞计数诊断ACO 的临床临界值为156.2/mm，灵敏度为83.3%，特异度为49.5%[17]。因此血嗜酸性粒细胞可能是ACO 具有诊断价值的生物学标志物。

5.3 髓过氧化物酶

髓过氧化物酶（MPO）是一种血红素蛋白，在中性粒细胞中含量丰富，在进入循环前由粒细胞储存于噬天青颗粒内。MPO 可以通过催化氧化氯离子产生次氯酸在吞噬细胞内杀灭微生物，破坏多种靶物质，从而发挥免疫相关功能[18]，研究表明其氧化修饰低密度脂蛋白(LDL)可引起动脉粥样硬化，与心血管事件发生存在相关性。更重要的是其促进MMP-9MRNA 基因表达活性[19]，MMP-9（基质金属蛋白酶-9）与气道重塑相关，MMP-9 是基质金属蛋白酶家族中一员，参与细胞外基质、基底膜降解过程。ACO 患者气道重塑考虑嗜酸性粒细胞与中立性细胞共同作用相关，MMP-9 参与了气道重塑过程。GAO 等研究表明，ACO 患者痰中MPO 水平高于哮喘及慢阻肺患者，故MPO 对于ACO 患者诊断存在重要价值。

5.4 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）最初于激活的中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，广泛存在于肺组织及小肠组织中。存在炎症刺激情况下，大多数组织都可以分泌NGAL，可以推测NGAL 参与了炎症、免疫等相关过程。研究表明，NGAL 可以抑制MMP-9 的降解，其作用强度与NGAL 浓度相关。有学者认为在COPD 患者痰液中监测到NGAL 与MMP-9 升高，也许是MMP-9 复合物在痰中升高的原因导致。GAO 等研究中发现患者痰中NGAL 水平于哮喘、慢阻肺、ACO 患者中存在浓度差异[20]，提示NGAL 对ACO 患者诊断存在一定意义。

5.5 呼出气一氧化氮

一氧化氮是机体产生的一种生物调节因子，在多种生理和病理环节中发挥重要作用，其中产生于气道产生的一氧化氮即是呼出气一氧化氮（FeNO）。多项研究表明，呼出气一氧化氮和呼吸道炎症密切相关，GINA、ATS、中国哮喘防治指南中均提到FeNO 作为鉴别气道炎症类型、治疗指导、判断预后存在临床意义，CHEN 等研究表明，ACO 患者FeNO 高于COPD 患者，对于鉴别COPD 及ACO 患者存在临床意义[21]。

5.6 几丁质酶-3 样蛋白-1

几丁质酶-3 样蛋白-1（YKL-40）是几丁质酶样蛋白家族的成员，炎症因子可刺激血管局部活化的特定颗粒细胞大量分泌YKL-40，通过促进血管内皮细胞的粘附、趋化、迁移等损伤血管内皮功能及细胞外基质重建,故其与气道重塑存在密切联系。James 等[22]的临床研究结果表明，COPD 患者及哮喘患者的血清YKL-40 均出现升高，在Gao J 等的研究中ACO 患者的痰液YKL-40 水平高于哮喘患者和COPD 患者，差异具有统计学意义，其可能是ACO 具有诊断价值的生物学标志物。

6 治疗

2020 年GOLD 指南指出针对ACO 患者的治疗应首先遵循哮喘指南，其次对于慢阻肺病情，药物及非药物治疗是必要的。有专家指出对于ACO 患者的药物治疗，可以按照GINA及GOLD 的分级策略进行治疗，对于哮喘、慢阻肺病情存在巨大差距的患者，优先选择病情较重的作为治疗侧重点。2019年发表于Chest 的一篇文献综述讲述了ACO 的详细治疗方案[23]。在哮喘及慢阻肺患者的起始治疗中，存在使用ICS 的差距，即哮喘推荐早期添加小剂量ICS，而轻中度慢阻肺则推荐使用LAMA 或LABA 控制症状。目前LABA、ICS、白三烯受体拮抗剂在ACO 患者中的运用比例较高，但缺乏相关有效性及安全性的临床研究数据[24]。有研究对慢阻肺患者随访三月以后发现符合ACO 诊断的患者较单纯COPD 患者对ICS＋LABA 联合治疗获益更多，其FEV1 改善更为明显[25]。

7 总结与展望

目前ACO 的诊断及治疗方案大多来源于专家共识，缺乏统一标准及循证医学证据支持。

ACO 相关的研究大多也为横断面、回顾性研究，缺乏前瞻性研究及大规模的随机对照试验。哮喘和慢性阻塞性肺病本质上是异质性的，未来的研究需要包括具有哮喘和慢性阻塞性肺病特征、不同程度严重程度分级和表型丰富的队列，以更好地研究疾病相互作用、危险因素和预后因素[26]。在ACO 患者中，特别是在严重疾病中，治疗的证据明显存在空白。炎性标志物易于在临床检测，开发对ACO 有价值的生物学标志物有利于ACO 诊断及临床疗效的观察。将疾病表型与靶向治疗联系起来的未来研究可能为所有COPD 或哮喘患者确定改进的个体化治疗方法。